¿Funcionan los antidepresivos? Una revisión de la evidencia sobre la población

Texto publicado originalmente el 11 de marzo de 2018 en Mad in America. Traducción realizada por Mikel Valverde.

A finales de febrero [de 2018], los periódicos del Reino Unido y de otros países anunciaron que un nuevo meta-análisis publicado en Lancet había probado de una vez por todas que «los antidepresivos funcionan». El autor principal del artículo, Andrea Cipriani, y otros psiquiatras del Royal College of Psychiatry del Reino Unido, declararon que se trataba de un estudio definitivo y que quedaba atrás cualquier debate sobre estos fármacos. Esto hizo que unos pocos periódicos desempolvaran los titulares que se dedicaron al Prozac hace 25 años y declararan que las «píldoras de la felicidad» estaban aquí de nuevo.

Joanna Moncrieff  y otros han escrito críticas precisas a este estudio. Su aspecto más importante es que este metanálisis se sustenta en una medición de resultados que infla la eficacia percibida del fármaco. Por lo demás, el estudio suministra poco que sea novedoso. Los meta-análisis previos de la literatura sobre antidepresivos habían encontrado que el tamaño de efecto era de pequeño a moderado a corto plazo, con estos resultados, que procedían en su mayoría de ensayos financiados por la industria, y el estudio de Cipriani, cuando se analiza cuidadosamente, encuentra lo mismo.

Lamentablemente, es el eco de que los «antidepresivos funcionan» lo que permanecerá en la mente del público y no la crítica. Y aquí está el problema: es necesario que el público conozca los muchos tipos de evidencia que se relacionan con la cuestión referente a si los antidepresivos «funcionan». La psiquiatría se basa en una porción particular de la evidencia – los Estudios Controlados y Aleatorizados (ECA) realizados sobre un grupo cuidadosamente seleccionado de pacientes – para defender su mensaje respecto al «funcionamiento de los antidepresivos». Pero una revisión de las pruebas respecto a su efectividad en los pacientes del mundo real, tanto a corto como a largo plazo, muestra un relato distinto, y ésta es precisamente la evidencia más pertinente para los pacientes.

Personalmente, creo que la cuestión – ¿funcionan los antidepresivos? – es una mala manera de enmarcar este debate. Algunas personas responden bien a los antidepresivos, otras relativamente, y a otras les empeoran. Además de esta gama de resultados se puede comparar a las tasas de recuperación natural, que también se necesitan precisar. Por lo tanto, el reto es revisar las pruebas de un modo que aporten más luz sobre el balance entre riesgos y beneficios para cada paciente individual. Esto es lo que se precisa para realizar el consentimiento informado, que es fundamental para la práctica de una medicina ética.

La revisión consta de tres partes:

• La evidencia de la eficacia de los antidepresivos a corto plazo mediante los ECAs, que es la evidencia en la que se basa la psiquiatría para afirmar que los fármacos «funcionan».
• La evidencia de la efectividad de los antidepresivos a corto plazo en pacientes del «mundo real»
• La evidencia referente a su efectividad a largo plazo en pacientes del mundo real.

Esta revisión más amplia de la literatura de la investigación conduce entonces a una cuestión dicotómica para la sociedad. ¿Los antidepresivos, tal y como se prescriben ahora, «funcionan» para la sociedad? ¿Producen un beneficio en la salud pública?

Eficacia de los antidepresivos en los ECAs

Como indica Moncrieff en su crítica, los metanálisis de los ECA que evalúan la eficacia a corto plazo de los antidepresivos pueden conllevar una visión sesgada sobre los fármacos, simplemente porque los ECA contienen muchos problemas. La mayoría de los estudios están financiados por la industria; el sesgo del investigador es preocupante; el grupo con placebo se compone de pacientes que fueron retirados abruptamente de sus fármacos, por lo cual no es en absoluto un verdadero grupo placebo; los estudios con resultados negativos no se publican; y los estudios se realizan sobre un pequeño subconjunto de pacientes de los que se podría esperar que respondieran mejor a un fármaco. Todas estas deficiencias con los resultados a corto plazo sesgan la literatura de los ECA a favor de los antidepresivos.

Aún así, las pruebas de la eficacia de los antidepresivos que proporcionan los ECAs son, en el mejor de los casos, de intensidad moderada.

Puntuaciones en la reducción de síntomas

Irving Kirsch y sus colaboradores, en su meta-análisis de ECAs financiados por la industria, informaron que la diferencia en la reducción de los síntomas entre los grupos con medicación y con placebo es inferior a dos puntos en la Hamilton Rating Scale of Depression [Escala de Evaluación de Hamilton de la Depresión] (HAM-D). El National Institute of Clinical Excellence [Instituto Nacional de Excelencia Clínica – NICE] del Reino Unido ha establecido que se precisa que haya al menos una diferencia de 3 puntos en esta escala para que sea clínicamente relevante, y Kirsch descubrió que sólo para un subconjunto de pacientes, los más gravemente deprimidos, los ISRS cumplieron con este estándar.

Kirsch y otros han calculado un «tamaño de efecto» en torno a 0,30 para los antidepresivos en base a las puntuaciones de los síntomas. Como se muestra en el gráfico siguiente, esto significa que hay un solapamiento del 88% en la distribución de los resultados entre los pacientes tratados con fármacos y los tratados con placebo.

Dada la tasa de respuesta al placebo en estos ensayos, un tamaño del efecto de 0,30 produce un NNT –número de pacientes que se necesitan tratar– de 8. Esto significa que es necesario tratar a 8 personas para conseguir que otra persona se beneficie del tratamiento, comparado con el placebo.

Por lo tanto, la ecuación de riesgo-beneficio según estos datos referidos a la reducción de síntomas se puede resumir de la siguiente forma: ¿Merece la pena exponerse a los efectos adversos del tratamiento farmacológico ante la probabilidad del 12% de conseguir un mejor resultado? O dicho de otra manera: el 12% de los pacientes se beneficiarán del tratamiento, mientras que el 88% restante sufrirá los efectos adversos del tratamiento sin ningún beneficio terapéutico adicional aparte del efecto placebo. Esas son las probabilidades que querría saber una persona que está considerando usar un medicamento antidepresivo.

Tasas de respuesta (a las ocho semanas)

En el estudio de Lancet, Cipriani y sus colegas se basan en las «tasas de respuesta» para evaluar la eficacia de los antidepresivos. La respuesta fue definida como una reducción del 50% en los síntomas. Los investigadores calcularon entonces los «odds-ratios» [razón de probabilidades] en las tasas de respuesta de los dos grupos, lo que significa una eficacia relativa. ¿Cuál es la mayor probabilidad que los pacientes de un grupo respondan en comparación a los pacientes del segundo grupo? Cipriani informó que los «odds-ratios» fueron favorables al antidepresivo sobre el placebo en todos los casos, y que los » odds-ratios» oscilaban entre 1,37 para el antidepresivo menos eficaz y 2,13 para el más eficaz.

Kirsch y Moncrieff, al igual que otros, han señalado que al usar las tasas de respuesta como medida se infla la eficacia percibida del medicamento, y es fácil entender la razón. Un paciente que ha tenido una reducción del 52% en los síntomas en la HAM-D se contabilizará como un respondedor, mientras que un paciente que tiene una reducción del 48% en los síntomas será clasificado como un no respondedor, a pesar de que no haya una diferencia real en la mejoría entre ambos. Como resultado, una ligera diferencia en las puntuaciones HAM-D entre los grupos con fármacos y con placebo puede aumentar notablemente la probabilidad de que una persona sea «respondedora» al tratamiento farmacológico.

Lamentablemente, Cipriani y sus colegas no dan la información sobre las tasas de respuesta usadas para calcular los odds-ratios, que es justo la información que el público querría conocer. ¿”Responden” el 25% de las personas a los antidepresivos? ¿El cincuenta por ciento? ¿El setenta y cinco por ciento? No hay manera de obtener respuesta a estas preguntas a partir de los odds-ratios por sí solos. Por lo tanto, el mismo estudio que se promueve como la prueba de que los «antidepresivos funcionan» no aporta información alguna sobre el porcentaje de personas que «responden» a la medicación.

Sin embargo, otros metanálisis de ECAs de antidepresivos han informado tasas medias de respuesta al placebo en torno al 37% para el grupo placebo y el 60% para el grupo con antidepresivo, lo que encaja con los odds-ratios globales publicados por Cipriani. En términos de riesgos y beneficios al tomar un antidepresivo, este resultado puede interpretarse de este modo:

• El 37% de los pacientes responderían sin tratamiento, por lo tanto el tratamiento los expone a los efectos adversos de los antidepresivos sin ningún beneficio adicional. Siendo así, se podría decir, que en conjunto han sido perjudicados por el tratamiento.
• El 40% de los pacientes no responderán al tratamiento y, sin embargo, se expondrán a los efectos adversos de los antidepresivos. También se podría decir, de forma general, que son perjudicados por el tratamiento.
• El 23% de los pacientes responderán al tratamiento, que de otra manera no responderían. Este es el grupo que podría decirse que ha sido ayudado por el tratamiento.

En suma, en términos de evaluar los riesgos y los beneficios en base a las tasas de respuesta, el 77% de todos los pacientes estarán expuestos a los efectos adversos del fármaco sin recibir ningún beneficio terapéutico adicional. Sólo el 23% experimentará una «respuesta» terapéutica que de otro modo no habría tenido lugar. Esto produce un NNT de 4, y aunque esto es el doble de bueno que el cálculo del NNT basado en las puntuaciones de los síntomas, todavía deja a tres de cada cuatro pacientes experimentando los efectos adversos de los antidepresivos sin ningún beneficio más allá del efecto placebo.

Ambos métodos para evaluar la eficacia de los ECAs, mediante la reducción de los síntomas y a través de las tasas de respuesta, proporcionan pruebas de que, en términos estadísticos, «los antidepresivos funcionan». Pero es fácil de apreciar que en términos de evaluación de riesgos frente a beneficios, para el paciente individual, no suministran esa certeza.

Efectividad a corto plazo en pacientes del «mundo real

Tal como Cipriani y sus colegas señalan, los ECAs financiados por la industria se realizan sobre un grupo selecto de pacientes deprimidos, aquellos sin comorbilidades o pensamientos suicidas. En esencia, las compañías farmacéuticas usan criterios de elección para seleccionar un grupo con mayor probabilidad de responder bien al medicamento. Sólo entre el 10% y el 30% de los pacientes deprimidos del mundo real cumplen con estos criterios.

Con esto en mente, John Rush, un prominente psiquiatra de la Universidad de Texas Southwestern, llevó a cabo un estudio en 2004 sobre la efectividad de los antidepresivos en 118 pacientes del mundo real. La efectividad describe los resultados en contextos del mundo real, a diferencia de la «eficacia» del fármaco que se mide en los ECAs, y por lo tanto estos incluyen los datos de resultados que son más relevantes para los pacientes.

Los pacientes del estudio de Rush , que fueron atendidos en medio ambulatorio, recibieron la mejor asistencia clínica posible. Sin embargo, sólo el 19% respondieron al tratamiento a los tres meses, que es un tercio de la tasa de respuesta registrada por los ECAs.

Rush también fue investigador principal del estudio STAR*D del NIMH. Este fue aclamado como el estudio sobre antidepresivos más grande de todos los tiempos, y también tenía la intención de evaluar la efectividad de los antidepresivos en los pacientes del mundo real, la mayoría de los cuales fueron considerados como enfermos leves o moderados. Además, el estudio tenía un diseño del que se podría esperar que produjera una tasa de respuesta más alta de la habitual en un ECA. Los pacientes que no respondían a una primera ronda de tratamiento podrían tener una segunda ronda con un antidepresivo diferente, y así sucesivamente a través de cuatro etapas de tratamiento. La idea era que al final se encontraría un tratamiento que funcionara, y los pacientes tendrían varias oportunidades para conseguir una puntuación HAM-D de siete puntos o menos. Sin embargo, incluso con este diseño, sólo el 38% de los 4041 pacientes alcanzaron este nivel de mejora.

Estas tasas de respuesta sobre el mundo real mostradas por Rush plantean una pregunta obvia: ¿Son superiores a las tasas de «recuperación natural» a corto plazo? No estoy seguro de que haya una respuesta adecuada a esa pregunta en la literatura de investigación, pero lo que se puede concluir con estos dos estudios es que hay una ausencia de evidencia de que los antidepresivos resulten efectivos para la mayoría de los pacientes del mundo real, incluso a corto plazo. “Funcionan” sólo para una minoría de pacientes, y puede ser que no proporcionen beneficio alguno en referencia a las tasas de recuperación natural al final de 6 a 12 semanas.

Efectividad a largo plazo en pacientes del mundo real

Tasas de remisión

El objetivo de las personas que están deprimidas es recuperarse y permanecer bien. En términos de la investigación, los pacientes quieren experimentar una «remisión mantenida».

En el estudio de Rush con 118 pacientes del mundo real, el 13% se encontraba en remisión al finalizar un año, pero sólo el 5% tuvo una «remisión mantecida» durante el año. Los resultados de su estudio, confesó Rush, «revelan unas tasas de respuesta y remisión marcadamente pequeñas».

La tasa de mantenerse bien documentada por el ensayo STAR*D fue aún peor. Al final de un año, sólo 108 de los 4041 pacientes (3%) habían remitido y se mantuvieron bien dentro del ensayo. Todos los demás no consiguieron la remisión, recayeron, o abandonaron el estudio.

Un informe de Minnesota sobre los resultados del mundo real de 260.000 pacientes tratados por depresión entre 2010 y 2013 encontró tasas de remisión igualmente bajas. Al final de cada año, sólo en torno al 5% de los pacientes se encontraban en remisión. Otro diez por ciento más o menos se consideraban que respondían al tratamiento antidepresivo. El 85% restante fueron clasificados en depresión crónica.

En 2006, Michael Posternak, psiquiatra de la Universidad de Brown, estudió la tasa de remisión en un año para pacientes no medicados . Para hacer su investigación, identificó a 84 pacientes inscritos en un estudio del NIMH que tras recuperarse de un episodio inicial de depresión, recayeron después pero no volvieron a tomar un antidepresivo. Hizo un seguimiento de su tasa de remisión a lo largo del tiempo: el 23% se había recuperado al finalizar el primer mes; el 67% a los seis meses; y el 85% al finalizar el año.

Posternak resumió sus resultados del siguiente modo: «Si hasta un 85% de las personas deprimidas sin recibir tratamiento somático alguno se recuperan espontáneamente en el plazo de un año, será extremadamente difícil que cualquier intervención demuestre un resultado superior a este».

Ahora bien, es posible que estos distintos estudios de «efectividad», por una u otra razón, evalúen tasas de recuperación en cohortes de pacientes que sean bastante diferentes. Aún así, es remarcable que los resultados a un año para los grupos medicados y no medicados de estos estudios sean opuestos entre sí: el 85% de los pacientes medicados estaban crónicamente deprimidos, mientras que el 85% de los pacientes no medicados se encontraban en remisión. Como muestra el gráfico siguiente, esta comparación requiere de una mayor investigación.

Estudios naturalísticos sobre depresión sin medicación vs. medicación

Se han realizado un puñado de estudios naturalísticos en la era de los ISRS que compararon resultados a más largo plazo entre los pacientes que eligieron tomar antidepresivos y los que no, y estos estudios ayudan a desarrollar la evidencia relacionada con la «efectividad» de estos fármacos en los pacientes del mundo real. En concreto:

• En un estudio realizado en 1997 con pacientes ambulatorios en una gran clínica de una ciudad del interior del Reino Unido, en 95 pacientes que nunca recibieron tratamiento se observó que sus síntomas disminuían en un 62 por ciento en seis meses, mientras que los 53 pacientes medicados tuvieron sólo una reducción del 33 por ciento de los síntomas. Los pacientes medicados «siguieron teniendo síntomas de depresión a los seis meses», informaron los investigadores.
• En un estudio retrospectivo  de resultados a 10 años, en 222 personas que sufrieron un primer episodio de depresión, investigadores holandeses informaron que el 76% de los que no fueron tratados con antidepresivos se recuperaron y nunca volvieron a recaer, frente al 50% de los que recibieron un antidepresivo al inicio.

• En un estudio canadiense  que analizó los resultados de 9,508 pacientes deprimidos durante cinco años, los que tomaban antidepresivos estaban deprimidos un promedio 19 semanas al año, frente a 11 semanas de los que no tomaban antidepresivos.

En un estudio de la Organización Mundial de la Salud diseñado para evaluar la utilidad de detectar la depresión, que se realizó en 15 ciudades de todo el mundo, los pacientes que fueron diagnosticados por sus médicos de cabecera y tratados mediante un antidepresivo tenían el doble de probabilidad de encontrarse deprimidos al finalizar el año que quienes no fueron diagnosticados y tratados, a pesar de que sus puntuaciones iniciales de depresión eran casi las mismas.

Este estudio de la OMS también suministra alguna información sobre la efectividad de los antidepresivos –o sobre su falta de efectividad– con el paso del tiempo. Al cabo de tres meses, los pacientes tratados con fármacos habían mejorado ligeramente más que el grupo no medicado, pero después de ese tiempo dejaron de mejorar, mientras que el grupo no medicado continuó mejorando durante todo el año.

Estudios sobre la discapacidad

Mientras que la mayoría de los estudios sobre la depresión se centran en la reducción de los síntomas, unos pocos investigadores han indagado acerca de si el uso de antidepresivos repercute sobre las tasas de discapacidad. En un estudio con 1,281 personas que sufrieron una incapacidad temporal en Canadá debida a la depresión, el 19% de los que usaron un antidepresivo no volvieron al trabajo y sufrieron una incapacidad a largo plazo, comparados con el 9% de los que no tuvieron una prescripción.

De forma similar, un estudio financiado por el NIMH evaluó los resultados «naturalísticos» de seis años sobre 547 personas que sufrieron un episodio de depresión, y halló que quienes fueron tratados de la enfermedad eran tres veces más propensos que el grupo no tratado a sufrir el «cese» en su rol social principal, y casi siete veces más propensos a ser incapacitados.

Resumiendo la evidencia sobre la población

Cuando la psiquiatría afirma que los «antidepresivos funcionan», la profesión habla de los hallazgos de eficacia que provienen de los ECA, que se llevan a cabo en un pequeño subconjunto de pacientes del mundo real, y que tienen muchos problemas de diseño que favorecen al fármaco. Aún así, el tamaño del efecto a favor de los antidepresivos es pequeño, con un NNT de ocho en base a las puntuaciones de los síntomas.

En la población del mundo real, las tasas de respuesta y remisión son más bajas, y son particularmente malas al pasar un año. La medicación parece suministrar a unas pocas personas un beneficio mantenido, y hay una evidencia sustancial de que las tasas de recuperación natural son mucho más altas. Los fármacos aumentan también el riesgo de que una persona se incapacite por el trastorno.

Además, los antidepresivos pueden causar una amplia gama de efectos adversos que no hemos enumerado aquí. Esta revisión sobre los resultados en los pacientes del mundo real se ha centrado en la vertiente «beneficiosa» de la cuestión, para evaluar si se puede decir que los antidepresivos «funcionan», incluso sin sustraer los numerosos riesgos a los beneficios, y los estudios de efectividad brindan una razón para que las personas lo piensen dos veces antes de comenzar a usar un antidepresivo. Los estudios de forma regular hablan de un tratamiento que aumenta la probabilidad de que los pacientes se depriman crónicamente.

¿Funcionan los antidepresivos para la sociedad?

La cuestión de si los antidepresivos «funcionan» para la sociedad es diferente de la pregunta sobre si los medicamentos «funcionan» para los pacientes. La cuestión social requiere una revisión de los datos de salud pública: ¿El tratamiento conduce a una disminución de la carga social del trastorno? ¿Tienen este efecto sobre la depresión los antidepresivos?

Lamentablemente, los datos de salud pública hablan de un paradigma asistencial fallido. La carga de la depresión en los países desarrollados de todo el mundo ha aumentado drásticamente desde que el Prozac® llegó al mercado en 1987. Un estudio realizado en 2015 reveló que la carga económica de la depresión en Estados Unidos aumentó de 83.000 millones de dólares en 2000 a 210.000 millones en 2010.

De forma similar, ha habido un aumento dramático en el número de personas con discapacidad debido a trastornos del estado de ánimo en los países desarrollados en la era del Prozac®, junto a ese aumento se ha dado el aumento en paralelo de la prescripción de antidepresivos. Dados los estudios de discapacidad realizados en los Estados Unidos y Canadá, este es precisamente el resultado de salud pública que uno esperaría.

A continuación se presentan las estadísticas pertinentes sobre la discapacidad
en cinco países:

Creo que es justo concluir, en base a estos datos, que no se puede afirmar que los antidepresivos, tal como se utilizan actualmente, «funcionen» para la sociedad. En cambio, se puede decir que causan un daño social significativo.