El 01 de septiembre de 2014 la Finnish Psychological Association –Asociación Finlandesa de Psicología– celebró un encuentro en Helsinki bajo el lema Mental Health and Medicalization –Salud Mental y Medicalización. Hablé en esta reunión y cuatro días más tarde envié una carta a otro conferenciante, el psiquiatra y profesor Erkki Isometsä. El profesor Isometsä me contestó diciendo que: «Le responderé en detalle dentro de unos pocos días. Además hablaré con los Dres. Gibbons y Mann sobre sus comentarios, ya que también me gustaría oír sus reflexiones respecto a su crítica. Supongo que no tiene nada en contra de que les reenvíe sus comentarios». Le respondí: «No me importa que consulte con Gibbons y Mann sobre mi carta. La ciencia se beneficia de los debates y discusiones acerca de las cuestiones metodológicas y en mi opinión todos aprendemos al debatir sobre estos asuntos». El 28 de octubre escribí a Isometsä: «Como no tengo noticias suyas, deseo informarle que voy a subir la carta que le envié a mi página web”.
El Diálogo Abierto es un modelo finlandés de gran éxito en el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia, que sigue la senda de los extraordinarios resultados obtenidos por Loren Mosher, quien en su día dirigió el Center for Studies of Schizophrenia del National Institute of Mental Health en los EE.UU. –Centro de Estudios de la Esquizofrenia del Instituto Nacional de Salud Mental—. El tercer orador en la reunión, el profesor Jaakko Seikkula de la Universidad de Jyväskylä, habló sobre el enfoque del diálogo abierto en la psicosis aguda bajo el título: «Reincorporarse al trabajo con menos medicación y hospitalización».
El Diálogo Abierto es también esencial en la ciencia. Por eso publico mi carta a Isometsä, aquí y en mi página web, aunque no haya logrado iniciar un diálogo.
5 de septiembre de 2014
Estimado profesor Erkki Isometsä, En la reunión organizada por la Asociación Finlandesa de Psicología en Helsinki el 1 de septiembre, mencioné durante el debate que el meta-análisis realizado por Fournier en JAMA (1) encontró que los antidepresivos funcionaban sólo en la depresión muy grave, y no en la depresión leve, moderada o grave.
En realidad, es peor aún de lo que dije en la reunión. En los pacientes con depresión muy grave, la d de Cohen fue de 0,47(1). En los ensayos de tratamiento de la depresión, la línea basal en la escala de Hamilton de los pacientes tiene una desviación estándar, SD, en torno a 3,5. Y sin embargo, encontramos que la SD es mayor tras el tratamiento. La SD media tras el tratamiento fue de 7,5 en 11 ensayos controlados con placebo y con 37 grupos experimentales (según informes de los estudios clínicos sobre ISRS en nuestro poder obtenidos de la Agencia Europea de Medicamentos).
Una d de Cohen de 0,47 = d/7,5, que significa d = 3,5. Es decir, el efecto de los antidepresivos en la depresión muy grave corresponde a 3,5 en la escala de Hamilton 17.
La NICE del Reino Unido fue demasiado generosa cuando de forma arbitraria decidió que 3 era la diferencia mínima clínicamente relevante. Stefan Leucht et al.(2) encontraron que la diferencia mínima clínicamente relevante para la escala de Hamilton 17 es de 5 a 6. Si aceptamos esto, lo que Fournier nos muestra es que los antidepresivos son ineficaces en todos los niveles de severidad de la depresión.
Usted mencionó en la reunión un meta-análisis más amplio que encontró efectos mayores que los de Fournier et al. y que, al igual que el análisis de Fournier, se basaba también en datos individuales a nivel del paciente. Amablemente me dio la referencia de este meta-análisis realizado por Gibbons et al. (3). Tengo las siguientes nueve reservas:
1. Se usó una regresión lineal aunque todos sabemos que el curso de la mejoría está lejos de ser lineal. Es una curva en la que la puntuación de Hamilton desciende más al principio. Véase, por ejemplo, el gráfico siguiente, que aparece en mi libro p.225 (4):
Este gráfico muestra un meta-análisis de Lundbeck de tres ensayos de la propia compañía. Parece mostrar que hay una diferencia entre Cipramil [citalopram] y Cipralex [escitalopram] que es también lo que afirma Lundbeck, pero esto es falso. En realidad, los dos fármacos dan el mismo efecto (4,5) que era lo esperable porque la molécula activa es la misma en ambos.
2. Es evidente que la hipótesis de la regresión lineal ha sido seriamente infringida en este caso. Los datos deben de estar contenidos en un patrón elíptico, pero en la figura hay algunos valores brutos atípicos que han podido tener un peso excesivo en el análisis de regresión. Esto es algo elemental para cualquier persona con conocimientos básicos de estadística.
3. Los efectos son clínicamente irrelevantes. En los ensayos con adultos y ancianos, la diferencia en la escala de Hamilton fue tan sólo del 2,6. En los niños, la diferencia fue de 4,6 con la fluoxetina. Esto está por debajo del 5-6 que Leucht et al. consideran clínicamente relevante. Además, en mi opinión los ISRS no se deben utilizar en niños y adolescentes. No tiene sentido utilizar fármacos que duplican el riesgo de suicidio (4,6,7) cuando lo que más deseamos, antes que cualquier otra cosa, es reducir el riesgo de suicidio en niños y adolescentes con depresión.
4. Parecen faltar una gran cantidad de datos, por ejemplo, «Entre todos los sujetos, el 52,2% fue puntuado en la semana 6 y el 21,4% a los 42 días».(3) No está claro cómo trataron los autores este problema, y no he podido ver en ningún lugar del artículo referencia alguna a la imputación múltiple, que parece el método menos propenso al sesgo para valores no disponibles. Por otra parte, no pude hallar ninguna información sobre cómo se trató en los análisis a los pacientes que abandonaron, ni cuántos eran, lo que es crucial para los ensayos con antidepresivos como lo indica el estadístico Hans Melander, de Swedish Drug Agency –la Agencia Sueca de Medicamentos.(8)
5. Para estudiar si el efecto se asocia con la severidad inicial, Gibbons et al. dividen en dos la severidad al inicio, según si la puntuación Hamilton estaba o no por encima de 20 o la puntuación CDRS-R era o no superior a 60. Esto es muy mala ciencia. Se trata de puntos de corte totalmente arbitrarios y no se nos explica por qué se eligieron. Además, habría tenido mucha más potencia estadística utilizar las puntuaciones tal como estaban, es decir, todos los datos «en un continuo» sin dividirlos en dos grupos. Cuando Gibbons et al. no encuentran una relación entre el efecto y la severidad en la línea basal, a diferencia de los investigadores que tienen una perspectiva más honesta con los datos, ignoran el hallazgo.
6. El primer autor, Gibbons, anteriormente publicó estudios que algunos comentaristas han considerado científicamente deshonestos. Publicó que, a raíz de la advertencia americana de Black Box Warning –advertencia de recuadro negro– (y otra similar por parte de las autoridades reguladoras europeas), la prescripción de ISRS en niños y adolescentes disminuyó en los EE.UU. y en Europa, y que al hacerlo se produjo un aumento espectacular de suicidios en los dos países que él estudió, en EE.UU. y Holanda (9). Llegó a la conclusión de que las advertencias Black Box parecían dar lugar a un aumento de suicidios pediátricos. En Holanda, los académicos holandeses se indignaron con Gibbons y sus triquiñuelas estadísticas. En el Dutch Drug Bulletin –Boletín de Medicamentos Holandés— se informó que el aumento de los suicidios en Holanda fue tan pequeño que no era «estadísticamente significativo».
7. En su meta-análisis, Gibbons cita el ensayo STAR*D [un controvertido estudio acerca de la efectividad de los antidepresivos financiado con fondos públicos del NIMH. NdT] que encontró una tasa de remisión del 67% para los pacientes «que finalizaron las 4 fases del ensayo». El ensayo STAR*D se considera fraudulento (10,11). Fue un ensayo sesgado desde su diseño pero aun así sus resultados fueron tan malos que los investigadores del STAR*D hicieron todo tipo de manipulaciones, y una persona conocedora interpuso una denuncia judicial al respecto. Tan solo por esta razón no debe ser citado sin serias reservas, pero Gibbons no las tuvo. Lo que realmente sucedió en este ensayo fue que sólo en el 38% de los pacientes correctamente reclutados se obtuvo una remisión en alguna de las cuatro fases de tratamiento con medicamentos, y que sólo el 3% de los pacientes que consiguieron la remisión se mantuvieron bien en los 12 meses de seguimiento (108 de 4.041 pacientes) (11). El resto de los pacientes o no tuvieron una remisión, o recayeron durante el seguimiento, o abandonaron. Por lo tanto, la cita de Gibbons es tan engañosa que es difícil hacerlo peor.
8. Gibbons et al. defienden que en su meta-análisis encontraron «una enorme diferencia.» También dicen que «parece poco probable que basarse en estudios patrocinados por la industria genere resultados sesgados».(3) Esto contradice todo lo que sabemos acerca de los ensayos apoyados por la industria farmacológica con antidepresivos(4,6). Creo que este tipo de declaraciones dicen mucho acerca de un sesgo a priori de los autores, que también influye de forma clara en la forma deficiente en la que analizaron sus datos.
9. El verdadero efecto de los antidepresivos es mucho menor que lo que se mide en ensayos controlados que comparan medicamentos contra placebo. La falta de un cegado eficaz debido a los efectos secundarios de los medicamentos puede explicar lo que se está midiendo y lo más probable es que estos no tengan ningún efecto real en absoluto (4,6,7). Es decir, ni siquiera necesitamos considerar cuál es la diferencia en la escala de Hamilton clínicamente relevante.
Referencias:
1. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Antidepressant drug effects and depression severity. A patient-level meta-analysis, JAMA 2010;303:47–53.
2. Leucht S, Fennema H, Engel R, Kaspers–Janssen M, Lepping P, Szegedi A. What does the HAMD mean? Journal of Affective Disorders 2013;148:243–8.
3. Gibbons RD, Hur K, Brown H, Davis JM, Mann JJ. Benefits from antidepressants: synthesis of 6-week patient-level outcomes from double-blind placebo-controlled randomized trials of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry. Published online March 5, 2012. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.2044
4. Gøtzsche PC. Deadly medicines and organised crime: how big pharma has corrupted health care. London: Radcliffe Publishing, 2013.
5. Alkhafaji AA, Trinquart L, Baron G, Desvarieux M, Ravaud P. Impact of evergreening on patients and health insurance: a meta analysis and reimbursement cost analysis of citalopram/escitalopram antidepressants. BMC Medicine 2012;10:142.
6. Healy D. Let Them Eat Prozac. New York: New York University Press; 2004.
7. Gøtzsche PC. Why I think antidepressants cause more harm than good. Lancet Psychiatry 2014;1:104-6.
8. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, et al. Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003;326:1171–3. 4
9. Whitaker R. The triumph of bad science. http://www.madinamerica.com/2012/07/the-triumph-of-bad-science/. 11 July 2012 (accessed 12 July 2012).
10. Pigott HE, Leventhal AM, Alter GS, Boren JJ. Efficacy and effectiveness of antidepressants: current status of research. Psychother Psychosom 2010;79:267-79.
11. Whitaker R. The STAR*D scandal: a new paper sums it all up. http://www.madinamerica.com/2010/08/%EF%BB%BFthe-stard-scandal-a-new-paper-sums-it-all-up/. 27 Aug 2010 (accessed 5 Sept 2014).
Con mis mejores deseos
Peter C Gøtzsche Director de The Nordic Cochrane Centre, y Profesor en Clinical Research Design and Analysis, Universidad de Copenhague.
Artículo publicado originalmente en Mad in America, el 19 de diciembre de 2014. Traducido por José Antonio Inchauspe y Mikel Valverde.
