Texto originariamente publicado en Mad In America (20 de diciembre de 2016)
Introducción
El tipo de medicamentos conocido como «estabilizadores del ánimo» es un grupo diverso de fármacos con teorizaciones diferentes sobre sus mecanismos de acción y efectos. La categoría de estabilizador del ánimo es en sí misma una clasificación discutida que no posee una definición unificada. Este artículo analizará estudios sobre el litio y los «antiepilépticos» o «anticonvulsivantes» carbamazepina, lamotrigina, y valproato/divalproex/valproato de sodio. El litio, al ser el fármaco de este tipo que más tiempo lleva prescribiéndose, es también el que más a fondo se ha estudiado. De todas maneras existen áreas de investigación que quedan aún por explorar sobre esta clase de fármacos en su conjunto.
Mecanismo de acción
Se han propuesto varias teorías sobre los mecanismos de acción del litio y otros estabilizadores del ánimo, pero no se ha establecido ninguna teoría dominante o unificadora. Se desconoce cómo los efectos neuroquímicos de estos fármacos podrían tener resultados terapéuticos o cómo la retirada de los mismos afectaría a sus usuarios.
1) Balon R, Yeragani VK, Pohl RB, Gershon S. Interrupción del tratamiento con litio: ¿ retirada o recaída? [Lithium discontinuation: withdrawal or relapse?] Compr Psychiatry 1988;29:330-4. PubMed link
Balon et al. analizaron estudios en animales y humanos sobre la interrupción del tratamiento con litio, incluyendo una posible explicación patofisiológica para el efecto rebote. Los autores concluyen que las investigaciones son contradictorias, y que ningún estudio aborda específicamente las bases neuroquímicas de la retirada del litio.
2) Williams R, Cheng L, Mudge A, Harwood A. Un mecanismo de acción común a tres estabilizadores del ánimo. [A common mechanism of action for three mood-stabilizing drugs]. Nature 2002;417(6886):292-295. PubMed link
En este artículo los autores proponen que existe un mecanismo de acción común en el que el litio, la carbamazepina y el ácido valproico «inhiben el colapso de los conos de crecimiento de las neuronas sensoriales y aumentan el área de conos de crecimiento».
3) Harwood A, Agam G. La búsqueda de un mecanismo de acción común de los estabilizadores del estado de ánimo. [Search for a common mechanism of mood stabilizers]. Biochem Pharmacol 2003;66(2):179-189. PubMed link
Los autores analizan la búsqueda de un mecanismo de acción común entre los estabilizadores del ánimo con el objetivo de comprender sus efectos terapéuticos y justificar su inclusión en una clase unificada de fármacos. Al revisar algunas de las posibilidades existentes, los autores concluyen que no se ha establecido ningún mecanismo común ni teoría de acción común.
4) Post R. Kindling y sensibilización como modelos para la recurrencia de episodios afectivos, ciclicidad y fenómenos de tolerancia. [Kindling and sensitization as models for affective episode recurrence, cyclicity, and tolerance phenomena]. Neurosci Biobehav Rev 2007;31(6):858-873. PubMed link
En este artículo, Post describe su hipótesis kindling de tratamiento del trastorno bipolar, incluyendo la hipótesis -y estudios que la apoyan- de que la interrupción del tratamiento con litio conduce a un periodo de relapso. En el periodo refractario, Post escribe que los resultados pueden ser peores que antes del inicio del tratamiento, y que la reintroducción puede no obtener los mismos efectos, aunque este fenómeno sólo ocurre en el 10-15% de los pacientes.
5) Moncrieff J. El mito de la cura química: una crítica al tratamiento psiquiátrico farmacológico. [The Myth of the Chemical Cure: A Critique of Psychiatric Drug Treatment]. 2009; New York: Palgrave Macmillan. Publisher link
El texto de Moncrieff, crítico con los fármacos psiquiátricos, incluye dos capítulos sobre medicamentos empleados para tratar el trastorno bipolar. Moncrieff analiza la falta de consenso en torno a una teoría biológica o modelo animal del trastorno bipolar que explicaría o justificaría los efectos de los estabilizadores del ánimo. Propone que, en teoría, el síndrome de retirada del litio puede interpretarse como un rebote causado por sus efectos tóxicos, que resulta en excitabilidad del sistema nervioso. La autora también analiza estudios sobre la efectividad del litio y otros estabilizadores del ánimo.
6) Schloesser RJ, Martinowich K, Maji HK. Estabilizadores del ánimo: mecanismos de acción. [Mood stabilizing drugs: mechanisms of action]. Trends Neurosci 2012;35:36-46. PubMed link
Los autores tratan estudios recientes sobre el efecto de los fármacos estabilizadores del ánimo y escriben: «al menos parte de los efectos terapéuticos de los estabilizadores del ánimo parecen inducidos por la activación de vías neurotróficas y neuroprotectoras, y de vías de señalización intracelular relacionadas». La razón de sus efectos terapéuticos, o el modo de identificar fármacos más efectivos, se desconoce.
7) Malhi GS, Tanious M, Das P, Coulston CM, Berk M. Mecanismos potenciales de acción del litio en el trastorno bipolar. [Potential mechanisms of action of lithium in bipolar disorder]. CNS Drugs 2013;27:135-153. PubMed link
Los autores analizan estudios sobre las diferentes teorías acerca de los mecanismos de acción del litio, de niveles microscópicos a niveles macroscópicos. Incluyen la teoría de que el litio afecta a enzimas ligadas a sistemas de segundo mensajero que a su vez modulan la neurotransmisión, lo que generalmente resulta en efectos inhibidores; también la teoría de que el litio puede ser neuroprotector. No obstante, se desconoce por qué o cómo los distintos efectos neuroquímicos del litio están implicados en el tratamiento de la manía y la depresión.
Estudios en animales
Muchos estudios en animales han intentado explicar la eficacia terapéutica de los estabilizadores del estado de ánimo y el efecto rebote que se da durante la retirada de estos fármacos. En muchos casos, estudios de retirada en ratas sugieren que parte de los efectos de estos medicamentos es reversible mientras otra persiste tras la suspensión del tratamiento.
8) Ahluwalia P, Singhal R. Efectos de la administración de litio a dosis bajas y su retirada subsiguiente en aminas biogénicas en el cerebro de ratas. [Effect of low-dose lithium administration and subsequent withdrawal on biogenic amines in rat brain]. Br J Pharmacol 1980;71(2):601-607. PubMed link
Los autores descubrieron que la administración y retirada de litio afectan a los niveles de tirosina, triptófano, noradrenalina, dopamina, 3-Methoxy-4-hidroxifenilglicol, 3,4-dihidroxifenilaceto, y 5-Hidroxitriptamina. Los efectos varían a lo largo de las diferentes regiones cerebrales. Dos días de retirada de litio no resultaron en una vuelta directa a los niveles iniciales.
9) Ahluwalia P, Singhal R. Absorción de monoaminas en sinaptosomas en varias regiones del el cerebro de ratas tras la administración de litio y su posterior interrupción. [Monoamine uptake into synaptosomes from various regions of rat brain following lithium administration and withdrawal]. Neuropharmacology 1981;20(5):483-487. PubMed link
Los autores examinaron la absorción de noradrenalina, dopamina y 5-hidroxitriptamina en diferentes regiones cerebrales durante la administración de litio y a lo largo de varios días tras la retirada. La administración de litio resultó en efectos variables en la absorción en diferentes áreas cerebrales; la retirada supuso un regreso a los niveles de control en todas las regiones, con la excepción de la absorción de dopamina y 5-HT en el núcleo estriado y de 5-HT en el mesencéfalo. Los autores proponen que la manía de rebote que sucede a la retirada de litio puede ser el resultado de este efecto persistente en la absorción de monoaminas.
10) Ahluwalia P, Singhal R. Efectos del tratamiento con litio y su retirada en la absorción de noradrenalina en los sinaptosomas de ratas: un estudio cinético. [Effect of lithium treatment and withdrawal on uptake of noradrenaline into rat brain synaptosomes: a kinetic study]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1982;6(4-6):339-342. PubMed link
Los autores analizan un fenómeno de rebote que se da en relación con la absorción de noradrenalina tras la retirada del litio. En animales del grupo de control se hallaron dos mecanismos diferenciados de absorción de noradrenalina, un mecanismo de baja potencia y otro de alta potencia. Después de la interrupción del tratamiento con litio, la absorción volvió a los niveles de control en el mecanismo de baja potencia, pero sin embargo aumentó en el de alta potencia. Los autores postulan que la absorción de noradrenalina que se aprecia en el mecanismo de alta potencia puede explicar la manía de rebote que se da tras la retirada de litio.
11) Christensen S, Hansen B, Faarup P. Cambios funcionales y estructurales en los riñones de ratas por el tratamiento con litio a largo plazo. [Functional and structural changes in the rat kidney by long-term lithium treatment]. Ren Physiol 1982;5(2):95-104. PubMed link
Los autores observaron que la capacidad de concentración renal disminuye durante la administración de litio a largo plazo (21 semanas) en ratas, y que estos efectos se revertían por completo tras la interrupción del tratamiento, pese a los reportes de que esta disminución puede persistir en humanos.
12) Ahluwalia P, Singhal R. Comparación entre los cambios en los sistemas centrales de catecolaminas tras el tratamiento con litio a corto y largo plazo y las consecuencias de su interrupción. [Comparison of the changes in central catecholamine systems following short- and long-term lithium treatment and the consequences of lithium withdrawal]. Neuropsychobiology 1984;12(4):217-223. PubMed link
Este estudio respalda la tesis de que la retirada del litio, en este caso tras la administración a corto y largo plazo, no conduce al regreso a un estado normal en los sistemas centrales de catecolaminas en el cerebro de ratas.
13) Lerer B, Globus M, Brik E, Hamburger R, Belmaker R. Efectos del tratamiento crónico con litio y su retirada sobre respuestas inducidas por estimulantes en ratas. [Effect of treatment and withdrawal from chronic lithium in rats on stimulant-induced responses]. Neuropsychobiology 1984;11(1):28-32. PubMed link
Durante la administración de litio los autores apreciaron una inhibición de la hiperactividad inducida por una dosis baja de estimulantes, aunque no por una dosis más alta. Tras la interrupción de la administración de litio, las ratas mostraron cierta insensibilidad a esa respuesta de hiperactividad. Los autores teorizan sobre la existencia de una relación entre esta insensibilidad y los reportes de síntomas psicóticos en humanos tras la retirada.
14) Ahluwalia P, Singhal R. Cinética de la absorción de monoaminas en sinaptosomas del cerebro de ratas. Consecuencias del tratamiento y la retirada de litio. [Kinetics of the uptake of monoamines into synaptosomes from rat brain. Consequences of lithium treatment and withdrawal]. Neuropharmacology 1985;24(8):713-720. PubMed link
Los resultados de este estudio apuntan a un aumento en la absorción de dopamina durante el tratamiento con litio en las regiones cerebrales observadas, mientras que la retirada resulta en un una disminución de la absorción por debajo de los niveles de control.
15) Berggren U. Efectos de la administración crónica de litio y su retirada en la actividad locomotora y en la estimulación locomotora inducida por apomorfina en ratas. [The effect of chronic lithium administration and withdrawal on locomotor activity and apomorphine-induced locomotor stimulation in rats]. J Neur Transm 1988;71(1):65-72. PubMed link
Berggren no observó ningún cambio en la estimulación locomotora inducida por la apomorfina en ratas tras la administración de litio, pero sí reportó un aumento en la estimulación tras la retirada. El efecto fue a corto plazo, sin diferencias después de 4 días de retirada, lo que sugiere un aumento temporal en la sensibilidad de los receptores de dopamina.
16) Barros H, Tannhauser S, Tannhauser M, Tannhauser M. Efectos del ácido valproico en el comportamiento de ratas en campo abierto. [Effect of sodium valproate on the open-field behavior of rats]. Braz J Med Biol Res 1992;25(3):281-287. PubMed link
Se observó a las ratas durante 14 días tras la interrupción de un tratamiento con ácido valproico pero no se apreciaron cambios en el comportamiento.
17) Carli M, Morissette M, Hébert C, Di Paolo T, Reader T. Efectos del tratamiento crónico con litio en los neurotransportadores de dopamina central. [Effects of a chronic lithium treatment on central dopamine neurotransporters]. Biochem Pharmacol 1997;54(3):391-397. PubMed link
Los autores notaron efectos del litio sobre los sistemas de dopamina, reafirmando el papel de la dopamina en desórdenes afectivos, pero no hallaron ningún efecto prolongado tras 48 horas de la retirada de litio.
18) Miki M, Hamamura T, Kuroda S, et al. Efectos del tratamiento subcrónico con cloruro de litio en subunidades de proteína G (Golf, Ggamma7) y adenilil ciclasa expresados específicamente en el núcleo estriado de ratas. [Effects of subchronic lithium chloride treatment on G-protein subunits (Golf, Ggamma7) and adenylyl cyclase expressed specifically in the rat striatum]. Eur J Pharmacol 2001;428(3):303-309. PubMed link
Los autores hallaron un incremento en proteína G tras 2 semanas de administración de litio; también notaron que los niveles de la proteína no volvían a los niveles de base hasta una semana después de la retirada. Los autores analizan una posible relación entre estos resultados y el fenómeno de manía de rebote tras la retirada del litio.
19) Sattin A, Senanayake S, Pekary A. El litio modera la expresión de los receptores de TRH y peptidos relacionados con la TRH en ratas. [Lithium modulates expression of TRH receptors and TRH-related peptides in rat brain]. Neuroscience 2002;115(1):263-273. PubMed Link
Los autores reportan los efectos de la administración y retirada de litio a corto y largo plazo observados sobre los receptores de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y péptidos relacionados con la TRH. La administración de litio resultó en efectos diversos (tanto incrementos como disminuciones) en diferentes regiones cerebrales, y en efectos opuestos durante las 48 horas de retirada vigilada. Los efectos que se observaron durante la retirada no fueron equivalentes a los niveles de base.
20) Pekary A, Sattin A, Meyerhoff J, Chilingar M. El ácido valproico modula los receptores de TRH. [Valproate modulates TRH receptor, TRH and TRH-like peptide levels in rat brain]. Peptides 2004;25(4):647-658. PubMed link
El artículo presenta los efectos del ácido valproico en niveles de TRH. Según el estudio, los niveles de TRH aumentaron con la administración de ácido valproico y persistieron después de dos días desde la retirada. Los autores analizan estos resultados a la luz de teorías sobre el potencial de este fármaco para regular el estado de ánimo.
21) Ferrie L, Young A, McQuade R. Efectos de la administración crónica de litio y su interrupción en la función presináptica de la dopamina en ratas. [Effect of chronic lithium and withdrawal from chronic lithium on presynaptic dopamine function in the rat]. J Psychopharmacol 2005;19(3):229-234. PubMed link
Los autores del estudio hallaron que la administración de litio disminuía la liberación presináptica de dopamina en ratas, y que los niveles de liberación de dopamina volvían a la normalidad una vez suspendido el litio. Los autores concluyen que el efecto del litio en la liberación de dopamina no está relacionado con el fenómeno de manía de rebote.
22) Ferrie L, Young A, McQuade R. Efectos del litio y su retirada en la liberación de dopamina provocada por potasio y en la expresión de tirosina hidroxilasa en ratas. [Effect of lithium and lithium withdrawal on potassium-evoked dopamine release and tyrosine hydroxylase expression in the rat]. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(6):729-735. PubMed link
Los autores hallaron que el tratamiento con litio atenuaba la liberación de dopamina en ratas tratadas, y que el efecto persistía tras tres días desde la retirada. Por consiguiente, estos resultados no sugieren que la retirada tenga un efecto rebote sobre la liberación de dopamina, como se ha propuesto a juzgar por la manía recurrente en humanos.
Síndrome de retirada
El problema principal con la retirada de fármacos estabilizadores del ánimo es la recaída potencial, principalmente en forma de episodios de manía. Los estudios relacionados con la recaída se analizan más abajo en la sección «Tasas de éxito de la suspensión del tratamiento», aunque algunos investigadores sugieren que la experiencia de manía tras la interrupción del tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo es una reacción a la retirada, no una recaída. Los reportes de otros síntomas de retirada son variados y van desde la ausencia de síntomas hasta síntomas típicos del síndrome de retirada, como ansiedad o irritabilidad, pasando por los efectos de la retirada de litio en los riñones. Algunos estudios sugieren que los estabilizadores del estado de ánimo protegen contra el comportamiento suicida, de lo que se infiere que la retirada podría aumentar este riesgo.
23) Rifkin A, Quitkin F, Howard A, Klein D. Estudio sobre la interrupción brusca del tratamiento con litio. [A study of abrupt lithium withdrawal]. Psychopharmacologia 1975;44(2):157-158. PubMed link
Se prescribió litio a 12 participantes durante 2 semanas y se interrumpió la administración bruscamente para sustituirlo por placebo. Los autores compararon los efectos secundarios reportados durante la última semana del tratamiento con litio y la primera semana con placebo. Los síntomas reportados fueron similares, lo que lleva a los autores a concluir que el litio no produce síndrome de retirada.
24) Rabin E, Garston R, Weir R, Posen G. Diabetes insípida nefrogénica persistente asociada al tratamiento a largo plazo con carbonato de litio. [Persistent nephrogenic diabetes insipidus associated with long-term lithium carbonate treatment]. Can Med Assoc J 1979;121(2):194-198. PubMed link
Este caso clínico describe la incapacidad persistente de concentración de la orina en los riñones de una paciente tras cuatro años desde la retirada de litio. Los autores concluyen que los efectos renales están probablemente relacionados con la administración de litio.
25) Christodoulou G N, Lykouras E P. Interrupción brusca del tratamiento con litio en pacientes maniacodepresivos. [Abrupt lithium discontinuation in manic-depressive patients]. Acta Psychiatr Scand 1982:65:310-314. PubMed link
18 pacientes fueron seguidos durante 15 días tras la interrupción de la administración de litio. Los autores hallaron efectos secundarios reducidos pero no síntomas de retirada en la muestra, aunque tres individuos recayeron durante los primeros cuatro días desde la retirada.
26) King JR, Hullin RP. Síndrome de retirada de litio: cuatro casos clínicos y un estudio de cuestionario. [Withdrawal symptoms from lithium: four case reports and a questionnaire study]. Br J Psychiatry 1983;143:30-5. PubMed link
Este estudio encuestó a usuarios regulares de litio para preguntarles sobre el síndrome de retirada. Los usuarios reportaron ansiedad a corto plazo como síntoma. A largo plazo reportan una mayor respuesta emocional, mejor concentración y menos sed.
27) Bendz H. Función renal en una población seleccionada de consumidores de litio. Estudio prospectivo y controlado de la retirada de litio. [Kidney function in a selected lithium population. A prospective, controlled, lithium-withdrawal study]. Acta Psychiatr Scand 1985;72(5):451-463. PubMed link
Al estudiar los efectos de la retirada, el autor halló que el uso del litio a largo plazo tiene efectos tanto reversibles como irreversibles sobre el funcionamiento de los riñones.
28) Goodnick P. Efectos clínicos y en laboratorio de la interrupción del tratamiento preventivo con litio. [Clinical and laboratory effects of discontinuation of lithium prophylaxis]. Acta Psychiatr Scand 1985;71(6):608-614. PubMed link
Doce pacientes que llevaban tomando litio por lo menos un año y se encontraban en remisión, interrumpieron el tratamiento durante 3 semanas y completaron semanalmente escalas de valoración de síntomas relacionados con el estado de ánimo y efectos secundarios. No se hallaron cambios significativos en el estado de ánimo ni recaídas. Los efectos secundarios disminuyeron tras 2 semanas de retirada, en particular los relacionados con la función renal.
29) Balon R, Yeragani VK, Pohl RB, Gershon S. Interrupción del tratamiento con litio: ¿ retirada o recaída? [Lithium discontinuation: withdrawal or relapse?] Compr Psychiatry 1988;29:330-4. PubMed link
Los autores concluyen que existe poca evidencia que documente un síndrome de retirada «real» (es decir, síntomas no atribuibles a una recaída), pero que su existencia es probable, con síntomas de ansiedad, irritabilidad y sueño alterado.
30) Duncan J, Shorvon S, Trimble M. Síndrome de retirada de fenitoína, carpamazepina y ácido valproico. [Withdrawal symptoms from phenytoin, carbamazepine and sodium valproate]. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51(7):924-928. PubMed link
Este estudio sobre retirada se realizó para determinar los síntomas de retirada de fármacos para el tratamiento de convulsiones y trastornos convulsivos. Los ritmos de retirada (rápidos o lentos) se compararon con el grupo de control que mantuvo la medicación. No se hallaron diferencias significativas en cuanto a los síntomas entre los dos grupos.
31) Souza F, Mander A, Foggo M, Dick H, Shearing C, Goodwin G. Efectos de la interrupción del tratamiento con litio y ausencia de efectos del inositol oral sobre hormonas tiroideas y cortisol en pacientes con trastorno bipolar afectivo. [The effects of lithium discontinuation and the non-effect of oral inositol upon thyroid hormones and cortisol in patients with bipolar affective disorder]. J Affect Disord July 1991;22(3):165-170. PubMed link
Los autores monitorizaron los niveles hormonales de 14 individuos a los que se les interrumpió el tratamiento con litio. Se hallaron cambios hormonales significativos entre los participantes, cambios que los autores relacionan con la función tiroidea disminuida durante el tratamiento con litio que se descubrió en otras investigaciones. Siete de los participantes recayeron tras la retirada. La recaída no se asoció a cambios hormonales.
32) Suppes, T, Baldessarini, RJ, Fredda, GL, Tohen, M. Riesgo de recurrencia tras la interrupción del tratamiento con litio en trastorno bipolar. [Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder]. Arch Gen Psychiatry 1991;48:1082–1088. PubMed link
Este artículo analiza estudios existentes sobre los riesgos que afrontan los consumidores de litio al interrumpir el tratamiento, en especial el riesgo de recaída. El riesgo de que los consumidores desarrollen resistencia al fármaco tras la interrupción del tratamiento y su reinicio, así como el riesgo de suicidio, se definen como áreas de especial interés que requieren más investigación.
33) Post R, Leverich G, Altshuler L, Mikalauskas K. Resistencia inducida por la interrupción del tratamiento con litio: observaciones preliminares. [Lithium-discontinuation-induced refractoriness: preliminary observations]. Am J Psychiatry 1992;149(12):1727-1729. PubMed link
Los autores presentan el caso clínico de cuatro individuos diagnosticados de trastorno bipolar que experimentaron recaídas tras la interrupción de un tratamiento de larga duración. Una vez reiniciado el tratamiento, éste se mostró inefectivo. Los autores sugieren que esta resistencia al reinicio puede ser un efecto de la retirada.
34) Schou M. ¿Existe un síndrome de retirada de litio? Análisis de la evidencia disponible. [Is there a lithium withdrawal syndrome? An examination of the evidence]. Br J Psychiatry 1993;163:514-518. PubMed link
Tras revisar los estudios existentes, el autor concluye que hasta la fecha se han publicado pocas investigaciones de calidad sobre un posible síndrome de retirada de litio. En la revisión, Schou explora otras interpretaciones de los síntomas reportados y analiza la debilidad metodológica de estudios que condujeron a resultados no concluyentes.
35) Ketter T, Malow B, Flamini R, White S, Post R, Theodore W. Psicopatología incipiente por retirada de anticonvulsivos. [Anticonvulsant withdrawal-emergent psychopathology]. Neurology 1994;44(1):55-61. PubMed link
Los autores estudiaron los síntomas psicopatológicos que se presentaron durante la retirada de fármacos anticonvulsivos (carbamazepina, ácido valproico o fenitoína) usados para tratar convulsiones en 32 participantes. La reducción gradual del tratamiento varió de 5 a 45 días. Los autores hallaron un incremento en los síntomas reportados en la semana final del periodo de reducción, seguido por un aumento drástico de los mismos una vez el tratamiento se interrumpió. Se documentaron patologías de moderadas a severas en 12 participantes, incluyendo dos individuos con síntomas psicóticos. Los autores concluyen que esta sintomatología puede deberse en parte a los efectos de la retirada.
36) Swartz C, Dolinar L. Encefalopatía asociada a una disminución súbita de niveles elevados de litio. [Encephalopathy associated with rapid decrease of high levels of lithium]. Ann Clin Psychiatry 1995;7(4):207-209. PubMed link
Este caso clínico documenta la neurotoxicidad hallada tras una retirada repentina de dosis altas de litio, neurotoxicidad que los autores distinguen de la toxicidad provocada por las dosis altas de litio.
37) Bendz H, Sjödin I, Aurell M. Función renal con y sin tratamiento con litio en pacientes tratados con litio durante 15 años o más. Estudio controlado y prospectivo de la retirada de litio. [Renal function on and off lithium in patients treated with lithium for 15 years or more. A controlled, prospective lithium-withdrawal study]. Nephrol Dial Transplant 1996;11(3):457-460. PubMed link
Los resultados revelaron una reducción de la función renal en consumidores crónicos de litio que persistió hasta 9 semanas después de la interrupción del tratamiento.
38) Darbar D, Connachie A, Jones A, Newton R. Psicosis aguda asociada a una interrupción brusca de carbamazepina tras una intoxicación. [Acute psychosis associated with abrupt withdrawal of carbamazepine following intoxication]. Br J Clin Pract 1996;50(6):350-351. PubMed link
Este caso clínico analiza la incidencia de síntomas psicóticos, incluyendo agitación y delirio paranoide, tras la retirada de una dosis tóxica de carbamazepina en una paciente sin antecedentes de psicosis.
39) Tondo L, Baldessarini R, Floris G, Rudas N. Eficacia de la reintroducción de litio tras su interrupción en trastorno bipolar de tipo I y tipo II. [Effectiveness of restarting lithium treatment after its discontinuation in bipolar I and bipolar II disorders]. Am J Psychiatry 1997;154(4):548-550. PubMed link
Los autores estudiaron los efectos de la suspensión y el reinicio del tratamiento con litio, sin encontrar evidencias de resistencia al fármaco tras su interrupción.
40) Tondo L, Jamison K, Baldessarini R. Efectos del mantenimiento de litio en comportamientos suicidadas en trastornos graves del estado de ánimo. [Effect of lithium maintenance on suicidal behavior in major mood disorders]. Ann N Y Acad Sci 1997;836:339-351. PubMed link
En esta revisión, los autores analizan la evidencia de un riesgo mayor de propensión al suicidio tras la interrupción del tratamiento con litio.
41) Tondo, L, Baldessarini RJ, Hennen J, et al.: Tratamiento con litio y riesgo de conducta suicida en pacientes con trastorno bipolar. [Lithium treatment and risk of suicidal behavior in bipolar disorder patients]. J Clin Psychiatry 1998, 59:405–414. PubMed link
Este estudio halló una mayor propensión al suicidio durante el primer año de retirada de litio, en comparación con aquellos que se mantuvieron bajo tratamiento.
42) Baldessarini R, Tondo L, Hennen J. Efectos del tratamiento con litio y su interrupción sobre el comportamiento suicida en trastornos bipolares maniacodepresivos. [Effects of lithium treatment and its discontinuation on suicidal behavior in bipolar manic-depressive disorders]. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 2:77-84. PubMed link
Tras la revisión sistemática los autores concluyen que la interrupción del tratamiento con litio, y en particular su interrupción brusca, está asociada a un incremento en el riesgo de ideas suicidas y muerte por suicidio.
43) Bowden C. La capacidad del litio y otros estabilizadores del estado de ánimo de reducir el riesgo de suicidio y evitar recaídas.[The ability of lithium and other mood stabilizers to decrease suicide risk and prevent relapse]. Curr Psychiatry Rep 2000;2(6):490-494. PubMed link
En el artículo el autor analiza la evidencia existente sobre el uso de litio, divalproex y carbamazepina para reducir el riesgo de suicidio. Las pruebas sobre los efectos del litio se tomaron sobre todo de estudios observacionales y sugieren que el tiempo de uso de del litio puede ser un factor en las bajas tasas de suicidio observadas. El autor también analiza dos ensayos clínicos en los que se compara el litio con otros estabilizadores del estado de ánimo, y el hecho de que continúa sin estar claro hasta qué punto cualquier medicación reduce el riesgo de suicidio en comparación con otras intervenciones psicosociales realizadas durante el tratamiento farmacológico.
44) Faedda G, Tondo L, Baldessarini R. Interrupción del tratamiento con litio: ¿estamos descubriendo un transtorno bipolar latente? [Lithium discontinuation: uncovering latent bipolar disorder?] Am J Psychiatry 2001;158(8):1337-1339. PubMed link
En esta carta al editor, los autores comentan un estudio reciente sobre la suspensión del tratamiento adjunto con litio en individuos con depresión unipolar. Los autores señalan que la incidencia de episodios maníacos tras la retirada de litio, y por tanto de nuevos diagnósticos de trastorno bipolar, es mayor que la esperada estadísticamente. Estos resultados sugieren que los episodios maníacos experimentados tras la interrupción del tratamiento están relacionados con la retirada, más que con una recaída.
45) Gelisse P, Kissani N, Crespel A, Jafari H, Baldy-Moulinier M. ¿Existe un síndrome de retirada de lamotrigina? [Is there a lamotrigine withdrawal syndrome?] Acta Neurol Scand 2002;105(3):232-234. PubMed link
Este caso clínico describe el desarrollo de inhibición psicomotora en un paciente al que se le interrumpió la lamotrigina bruscamente. Los autores discuten la posibilidad de un síndrome de retirada, con reacciones normalmente leves y anormalmente graves.
46) Carmaciu C, Anderson C, Lawton C. Tirotoxicosis tras la interrupción completa o parcial del tratamiento con litio en dos pacientes con trastorno bipolar afectivo. [Thyrotoxicosis after complete or partial lithium withdrawal in two patients with bipolar affective disorder]. Bipolar Disord 2003;5(5):381-384. PubMed link
En este caso clínico los autores describen la aparición de tirotoxicosis en dos pacientes tras la interrupción del tratamiento con litio, en el primer caso la interrupción fue completa y en el segundo fue parcial. Los autores analizan la posible relación entre la retirada y la tirotoxicosas y la necesidad de más investigación al respecto.
47) Yerevanian B, Koek R, Mintz J. Farmacoterapia bipolar y conducta suicida. Parte I: litio, divalproex y carbamazepina. [Bipolar pharmacotherapy and suicidal behavior. Part I: Lithium, divalproex and carbamazepine]. J Affect Disord 2007;103(1-3):5-11. PubMed link
Los autores comparan las tasas de probabilidad de suicidio en individuos tratados con litio, divalproex y carbamazepina con aquellos a los que se interrumpió el tratamiento. Las tasas de probabilidad de suicidio son más altas tras la interrupción del tratamiento que durante el mismo para los tres fármacos.
48) Frey L, Strom L, Shrestha A, Spitz M. Psicopatología incipiente tras la interrupción gradual del tratamiento con lamotrigina en pacientes ambulatorios con epilepsia tratados con monoterapia de lamotrogina a dosis estables: estudio de serie de casos de seis pacientes. [End-of-dose emergent psychopathology in ambulatory patients with epilepsy on stable-dose lamotrigine monotherapy: a case series of six patients]. Epilepsy Behav 2009;15(4):521-523. PubMed link
Los autores identificaron a seis individuos a través del análisis de historias clínicas que experimentaron síntomas psiquiátricos angustiantes hacia el final del proceso de interrupción gradual de lamotrogina. Los síntomas principales reportados fueron ansiedad e irritabilidad.
49) Grünfeld J, Rossier B. Revisión de la nefrotoxicidad del litio. [Lithium nephrotoxicity revisited]. Nat Rev Nephrol 2009;5(5):270-276. PubMed link
Este artículo revisa estudios sobre los efectos del consumo de litio en la función renal. Los autores analizan los costes y beneficios de la interrupción del tratamiento con litio, especialmente dado que la suspensión del tratamiento puede a veces -no siempre- mejorar la función renal.
50) Howland R. Efectos adversos potenciales de la interrupción del tratamiento con fármacos psicotrópicos. [Potential adverse effects of discontinuing psychotropic drugs]. Part 3: Antipsychotic, dopaminergic, and mood-stabilizing drugs. J Psychosoc Nurs 2010;48(8):11-14. PubMed link
Howland revisa estudios sobre potenciales síntomas de retirada como inestabilidad anímica y riesgo de recaída en episodios ciclotímicos. El riesgo más elevado se asocia a la interrupción brusca del tratamiento. Los anticonvulsivos presentan efectos secundarios diferentes, pero su interrupción también se asocia generalmente a inestabilidad anímica, ansiedad, agitación y alteraciones del sueño. Estos fármacos y, por lo tanto, su interrupción, también afectan al metabolismo de otros medicamentos.
51) Werneke U, Ott M, Renberg E, Taylor D, Stegmayr B. Análisis de decisión sobre el tratamiento con litio a largo plazo y el riesgo de fallo renal. [A decision analysis of long-term lithium treatment and the risk of renal failure]. Acta Psychiatr Scand 2012;126(3):186-197. PubMed link
Los autores analizan los riesgos y beneficios relativos del mantenimiento o la interrupción del tratamiento con litio en respuesta a la enfermedad renal. Los autores concluyen que la continuación del tratamiento sigue estando recomendada en la mayor parte de los casos debido al riesgo de recaída y suicidio tras la interrupción.
52) Chen M, Zhang W, Guo Z, Zhang W, Chai Y, Li Y. Reacción a la retirada de carbamazepina tras una descompresión neurovascular por neuralgia del trigémino: estudio preliminar. [Withdrawal reaction of carbamazepine after neurovascular decompression for trigeminal neuralgia: a preliminary study]. J Neurol Sci2014;338(1-2):43-45. PubMed link
Noventa pacientes fueron seguidos tras la interrupción del tratamiento con carbamazepina. 26 pacientes reportaron síntomas de retirada durante los primeros cuatro días sin el fármaco. Los síntomas incluyeron insomnio, disforia, alucinaciones, temblores y jaquecas y disminuyeron en menos de una semana.
Tasas de éxito de la retirada del tratamiento
La incidencia de recaídas asociadas a la retirada está bien documentada en el caso del litio, aunque se sabe menos sobre la retirada de otros fármacos de la misma categoría. En la investigación disponible no existe una diferenciación sistemática entre los síntomas resultado de la retirada del fármaco y los síntomas producto de una recaída en la enfermedad, lo que dificulta evaluar el proceso de retirada (para más información al respecto, consultar el libro Psychiatric Drug Withdrawal: A Guide for Prescribers, Therapists, Patients, and Their Families de Peter Breggin y el artículo “Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal and rebound” de Guy Chouinard en el Journal of Clinical Psychiatry). Las tasas de abandono de los ensayos clínicos también complican la investigación. Los estudios a corto plazo favorecen a los grupos tratados con medicación sobre los grupos de placebo con respecto al riesgo de recaída, pero los estudios a largo plazo sugieren que ese riesgo de recaída es comparable en aquellos a los que se les mantuvo bajo tratamiento y aquellos a los que se les interrumpió. Además, el tiempo empleado en desengancharse del fármaco puede afectar al riesgo de recaída, especialmente si la retirada del fármaco es brusca (ver la sección «Velocidad del proceso de retirada del fármaco» más abajo).
53) Baastrup P, Poulsen J, Schou M, Thomsen K, Amdisen A. Litio preventivo: interrupción a doble ciego en trastornos maníaco depresivos y trastornos depresivos recurrentes. [Prophylactic lithium: double blind discontinuation in manic-depressive and recurrent-depressive disorders]. Lancet1970;2(7668):326-330. PubMed link
Los autores hallaron que 21 de los 39 pacientes del estudio a los que se les interrumpió el tratamiento recayeron durante el ensayo, mientras que ninguno de los pacientes a los que se les mantuvo recayó. Los autores reportan que las recaídas se distribuyeron a lo largo del periodo del ensayo clínico (5 meses) y que no indican efecto «rebote».
54) Small JC, Small IF, Moore DF. Retirada experimental de litio en pacientes maníaco-depresivos recuperados. [Experimental withdrawal of lithium in recovered manic-depressive patients]. Am J Psychiatry 1971:127:1555-1558. PubMed link
En este caso clínico se les retiró el litio a 5 pacientes. Los autores hallaron que 4 de los 5 pacientes recayeron durante las 7 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento.
55) Lapierre Y D, Gagnon A, Kokkinidis L. Recurrencia repentina de manía tras la interrupción de la administración de litio. [Rapid recurrence of mania following lithium withdrawal]. Biol Psychiatry 1980:15:859-864. PubMed link
De 20 pacientes a los que se les retiró el litio tras un periodo largo de estabilidad anímica, 4 recayeron durante la primera semana de retirada. Los autores proponen que las recaídas en episodios de manía son un fenómeno de rebote que refleja una reacción a la retirada del litio.
56) Klein H, Broucek B, Greil W. La retirada del litio desencadena estados psicóticos. [Lithium withdrawal triggers psychotic states]. Br J Psychiatry1981;139:255-256. PubMed link
En este estudio sobre retirada de litio en 21 pacientes, 11 recayeron durante las dos semanas posteriores a la interrupción del tratamiento. Entre los otros 10 participantes se reportaron los siguientes síntomas de retirada: ansiedad, irritabilidad, alteraciones del sueño y labilidad emocional.
57) Margo A, McMahon P. La retirada del litio desencadena psicosis. [Lithium withdrawal triggers psychosis]. Br J Psychiatry1982:141:407-410. PubMed link
Los autores de este caso de estudio concluyeron que 4 de los 4 pacientes recayeron con episodios de manía en las primeras dos semanas tras la interrupción del tratamiento.
58) Christodoulou G N, Lykouras E P. Retirada brusca del litio en pacientes maníaco-depresivos. [Abrupt lithium discontinuation in manic-depressive patients]. Acta Psychiatr Scand 1982:65:310-314. PubMed link
A 18 pacientes se les interrumpió el tratamiento con litio y se les hizo seguimiento durante 15 días. Los autores hallaron efectos secundarios reducidos y ausencia de síntomas de retirada en la muestra, aunque 3 individuos recayeron en los primeros 4 días tras la retirada del fármaco.
59) Sashidharan S, McGuire R. Recurrencia de enfermedades afectivas tras la interrupción del tratamiento a largo plazo con litio. [Recurrence of affective illness after withdrawal of long-term lithium treatment]. Acta Psychiatr Scand 1983;68(2):126-133. PubMed link
En este estudio observacional, los autores siguieron a 22 pacientes que interrumpieron el tratamiento con litio y hallaron que 16 de ellos experimentaron una recurrencia de episodios de inestabilidad anímica durante los 67 meses posteriores a la retirada del fármaco. Observaron que los episodios de manía parecían ocurrir más próximos a la fecha de interrupción del tratamiento que los episodios depresivos, y 4 de los 16 pacientes experimentaron un episodio de inestabilidad anímica durante los 3 primeros meses de retirada.
60) Mander A. ¿Existe un síndrome de retirada de litio? [Is there a lithium withdrawal syndrome?] Br J Psychiatry 1986;149:498-501. PubMed link
El autor comparó un grupo de control con participantes que nunca habían tomado litio, o que lo habían tomado menos de 3 meses, con otro grupo tratado con litio. Mander halló que el riesgo de recurrencia era más alto en aquellos que tomaron litio y después interrumpieron su consumo que en aquellos que nunca habían tomado litio, y concluye que estos resultados apoyan la existencia de un síndrome de retirada del litio. La mayoría de las recaídas se dieron durante los tres primeros meses de retirada, con más episodios de manía que de depresión.
61) Heh C, Sramek J, Herrera J, Costa J. Exacerbación de la psicosis tras la interrupción del tratamiento con carbamazepina. [Exacerbation of psychosis after discontinuation of carbamazepine treatment]. Am J Psychiatry 1988;145(7):878-879. PubMed link
A veinte individuos diagnosticados de esquizofrenia se les retiró bruscamente el tratamiento con carbamazepina, lo que exacerbó los síntomas psicóticos de dos de ellos. Los autores analizan varias hipótesis que pudieran explicar el aumento de síntomas psicóticos tras la interrupción del tratamiento.
62) Suppes T, Baldessarini R, Faedda G, Tohen M. Riesgo de recurrencia tras la interrupción del tratamiento con litio en el trastorno bipolar. [Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder]. Arch Gen Psychiatry 1991;48(12):1082-1088. PubMed link
Los autores analizan el riesgo de recurrencia en 14 estudios en los que a los participantes se les retiró el litio. Hallaron que el 50% de los episodios de inestabilidad anímica se dieron durante las primeras 10 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento.
63) Suppes T, Baldessarini R, Faedda G, Tondo L, Tohen M. Retirada del tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar: riesgos y complicaciones. [Discontinuation of maintenance treatment in bipolar disorder: risks and implications]. Harv Rev Psychiatry 1993;1(3):131-144. PubMed link
Esta análisis se centra en el riesgo de recurrencia tras la interrupción del tratamiento con litio y en otros riesgos potenciales, como el de la resistencia al tratamiento y el del comportamiento suicida.
64) Scull D, Trimble MR. Manía precipitada por la retirada de carbamazepina. [Mania precipitated by carbamazepine withdrawal]. Br J Psychiatry 1995; 167:698. PubMed link
Este caso clínico de una paciente tratada con carbamazepina para la epilepsia describe la aparición de síntomas de manía tras la retirada del tratamiento, lo que sugiere una posible relación entre la retirada y la manía «de rebote».
65) Johnson R, McFarland B. Uso y suspensión del tratamiento con litio en una organización de mantenimiento de la salud (HMO). [Lithium use and discontinuation in a health maintenance organization]. Am J Psychiatry 1996;153(8):993-1000. PubMed link
Los autores compararon las tasas de uso del servicio de salud mental por pacientes en tratamiento con litio y pacientes que interrumpieron el tratamiento, y hallaron que aquellos que lo interrumpieron tuvieron tasas más altas de hospitalización psiquiátrica y uso del servicio de emergencias.
66) Coryell W, Winokur G, Solomon D, Shea T, Leon A, Keller M. Litio y recurrencia en un seguimiento a largo plazo del trastorno afectivo bipolar. [Lithium and recurrence in a long-term follow-up of bipolar affective disorder]. Psychol Med 1997;27(2):281-289. PubMed link
En este estudio, pacientes con trastorno bipolar estuvieron bajo seguimiento durante 5 años. Un grupo de pacientes continuó con litio profiláctico y al otro se le retiró para después comparar ambos grupos. Los autores sugieren que el uso profiláctico de litio puede ser de ayuda en la prevención de recaídas, pero no de recurrencia, pues no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en la recurrencia a largo plazo.
67) Kennebäck G, Ericson M, Tomson T, Bergfeldt L. Cambios en el perfil de arritmia y variabilidad en la frecuencia cardíaca durante la retirada brusca de fármacos antiepilépticos. Implicaciones en muerte súbita. [Changes in arrhythmia profile and heart rate variability during abrupt withdrawal of antiepileptic drugs. Implications for sudden death]. Seizure 1997;6(5):369-375. PubMed link
Los autores estudiaron síntomas cardíacos en diez pacientes tras la interrupción brusca del tratamiento con carbamazepina y fenitoína en el último día de tratamiento y tras 4 días de retirada. Los autores concluyen que los síntomas cardíacos asociados a la retirada brusca pueden contribuir a las muertes súbitas e inesperadas entre pacientes epilépticos.
68) Baldessarini R, Tondo L. Riesgo de recurrencia en trastornos bipolares maníaco-depresivos tras la interrupción del tratamiento de mantenimiento con litio: una revisión general. [Recurrence risk in bipolar manic-depressive disorders after discontinuing lithium maintenance treatment: an overview]. Clin Drug Investig 1998;15(4):337-351. PubMed link
En esta revisión los autores concluyen que la retirada del litio conlleva un riesgo de recurrencia de síntomas anímicos, particularmente durante el primer año de retirada, pero que la interrupción gradual atenúa el riesgo. Los autores también concluyen que sólo se pone en riesgo una pérdida mínima de efectividad del fármaco si se reintroduce después de la suspensión del tratamiento.
69) Baldessarini R, Tondo L, Viguera A. Interrupción del tratamiento de mantenimiento con litio en trastornos bipolares: riesgos e implicaciones. [Discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders: risks and implications]. Bipolar Disord 1999;1(1):17-24. PubMed link
Esta revisión sistemática de la evidencia disponible destaca el incremento del riesgo de recurrencia y propensión al suicidio tras la retirada del litio. La hipótesis de los autores es que el fenómeno refleja la reacción del adaptativa del cuerpo al tratamiento a largo plazo. Los autores advierten de que la interpretación de estudios de retirada y de cualquier conclusión de que exista un riesgo destacado de recurrencia no puede compararse a la ausencia de tratamiento.
70) Davis J, Janicak P, Hogan D. Estabilizadores del estado de ánimo en la prevención de trastornos afectivos recurrentes: un meta-análisis. [Mood stabilizers in the prevention of recurrent affective disorders: a meta-analysis]. Acta Psychiatr Scand 1999;100(6):406-417. PubMed link
En este meta-análisis, Davis et al. concluyen que el mantenimiento de litio reduce las recaídas en comparación con la ausencia de tratamiento, y presentan argumentos contra la evidencia de recaídas asociadas a la retirada de litio.
71) Bowden C. La capacidad del litio y otros estabilizadores del estado de ánimo para disminuir el riesgo de suicidio y prevenir recaídas. [The ability of lithium and other mood stabilizers to decrease suicide risk and prevent relapse]. Curr Psychiatry Rep 2000;2(6):490-494. PubMed link
El autor analiza evidencias de riesgo reducido de recaída cuando se mantiene a los pacientes bajo tratamiento con litio o divalproex (valproato) en comparación con el placebo. Al mismo tiempo se discuten las limitaciones en el diseño de estudios experimentales en la década de los 70 que sobredimensionaron el riesgo aparente de recaída tras la interrupción del tratamiento.
72) Calabrese J, Suppes T, Monaghan E, et al. Ensayo clínico controlado a doble ciego, con placebo, sobre el uso profiláctico de lamotrigina en trastorno bipolar de ciclo rápido. [A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder]. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychiatry 2000;61(11):841-850. PubMed link
Este estudio de retirada halló que 23 de 89 participantes a los que se asignó a placebo tras la interrupción de lamotrigina no recayeron tras las 26 semanas que duró el estudio. 49 requirieron alguna intervención y los participantes restantes abandonaron el estudio antes de que finalizara. Los autores no encontraron diferencias significativas entre el tiempo que llevó a requerir intervenciones adicionales entre aquellos a los que se asignó a placebo y aquellos a los que se mantuvo bajo tratamiento.
73) Macritchie K, Hunt N. ¿Ocurre la manía de rebote tras la interrupción del tratamiento con carbamazepina?: estudio piloto. [Does ‘rebound mania’ occur after stopping carbamazepine? A pilot study]. J Psychopharmacol 2000;14(3):266-268. PubMed link
Este estudio piloto siguió a 6 pacientes que abandonaron el tratamiento con carbamazepina. Los resultados no respaldan la existencia de un efecto rebote (a diferencia del efecto rebote reportado en el caso de la retirada de litio).
74) Bowden C, Calabrese J, DeVeaugh-Geiss J, et al. Ensayo clínico controlado con placebo, de 18 meses, sobre el tratamiento de mantenimiento con lamotrigina y litio en pacientes con trastorno bipolar de tipo I con manía o hipomanía recientes. [A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder]. Arch Gen Psychiatry 2003;60(4):392-400. PubMed link
El estudio comparó pacientes tratados con lamotrigina antes de que se les reasignara a tratamiento con lamotrigina, litio, o placebo. El lapso de tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio de inestabilidad anímica fue mayor entre los participantes de los dos grupos de tratamiento que en el grupo placebo.
75) Calabrese J, Bowden C, DeVeaugh-Geiss J, et al. Ensayo clínico controlado con placebo, de 18 meses, sobre el tratamiento de mantenimiento con lamotrigina y litio en pacientes con trastorno bipolar de tipo I con depresión reciente. [A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder]. J Clin Psychiatry 2003;64(9):1013-1024. PubMed link
Los participantes en el estudio pasaron primero por una fase de ensayo abierto en la que se les trató con lamotrigina, para pasar después a ser reasignados a grupos de tratamiento con lamotrigina, litio o placebo. Para los participantes del grupo placebo, el lapso de tiempo hasta el próximo episodio depresivo que requirió intervención fue significativamente más corto que en los grupos de tratamiento. Los efectos secundarios reportados por los participantes del grupo placebo fueron: cefalea, nausea, mareos, temblores, sarpullidos, diarrea, insomnio e infección o gripe.
76) Jess G, Smith D, Mackenzie C, Crawford C. Carbamazepina y manía de rebote. [Carbamazepine and rebound mania]. Am J Psychiatry 2004;161(11):2132-2133. PubMed link
Los autores describen el caso clínico de un paciente sin historia clínica de trastorno del estado de ánimo que experimentó síntomas de manía tras la interrupción del tratamiento con carbamazepina.
77) Biel M, Peselow E, Mulcare L, Case B, Fieve R. Continuación frente a suspensión del tratamiento con litio en enfermedad bipolar recurrente: un estudio de campo. [Continuation versus discontinuation of lithium in recurrent bipolar illness: a naturalistic study]. Bipolar Disord 2007;9(5):435-442. PubMed link
Este estudio de dos años siguió a 159 individuos que se mantuvieron bajo tratamiento y a 54 pacientes que abandonaron el tratamiento con litio. La recurrencia se dio en ambos grupos, aunque con más probabilidades en el grupo que interrumpió el tratamiento.
78) Viguera A, Whitfield T, Cohen L, et al. Riesgo de recurrencia en mujeres embarazadas con trastorno bipolar: estudio prospectivo sobre la interrupción del tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo. [Risk of recurrence in women with bipolar disorder during pregnancy: prospective study of mood stabilizer discontinuation]. Am J Psychiatry2007;164(12):1817-1824. PubMed link
Las mujeres embarazadas participantes que abandonaron el tratamiento con estabilizadores del ánimo se compararon con el grupo que lo mantuvo hasta un año postparto. La mayoría de las participantes tomaban antidepresivos adjuntos al tratamiento. Los autores reportaron un riesgo mayor de recurrencia de síntomas bipolares y una duración mayor de episodios sintomáticos entre aquellas que abandonaron la medicación. No se informa de los resultados postparto.
79) Franks M, Macritchie K, Mahmood T, Young A. ¿Es el fenómeno de rebote en el trastorno bipolar característico del litio? Estudio retrospectivo de campo. [Bouncing back: is the bipolar rebound phenomenon peculiar to lithium? A retrospective naturalistic study]. J Psychopharmacol 2008;22(4):452-456. PubMed link
El estudio halló que el «rebote» de síntomas de trastorno bipolar tras la interrupción de la medicación ocurrió en la mayoría (74%) de los casos revisados, independientemente del tipo de estabilizador del ánimo. Las tasas de recaída fueron más elevadas entre aquellos que abandonaron el litio y los anticonvulsivos en comparación con los que interrumpieron el consumo de antidepresivos o antipsicóticos.
80) Moncrieff J. El mito de la cura química: una crítica al tratamiento farmacológico en psiquiatría. [The myth of the chemical cure: a critique of psychiatric drug treatment]. 2009; New York: Palgrave Macmillan. Publisher link
Moncrieff analiza críticamente ensayos clínicos sobre el tratamiento profiláctico con litio y otros estabilizadores del ánimo, destacando los muchos defectos metodológicos en este tipo de investigación que dificultan poder determinar si el tratamiento a largo plazo reduce de hecho el riesgo de manía y/o depresión en comparación con la ausencia de tratamiento.
81) Sharma P, Kongasseri S, Praharaj S. Resultados de la interrupción del tratamiento con estabilizadores del ánimo en el trastorno bipolar tras 5 años de eutimia. [Outcome of mood stabilizer discontinuation in bipolar disorder after 5 years of euthymia]. J Clin Psychopharmacol 2014;34(4):504-507. PubMed link
En el estudio se hizo seguimiento a 23 individuos tras la interrupción del tratamiento con litio, valproato o carbamazepina después de al menos 5 años de tratamiento preventivo. La interrupción del tratamiento se realizó a lo largo de un mínimo de 3 y un máximo de 12 meses. 20 individuos tuvieron un episodio de manía recurrente tras la retirada; el lapso de tiempo hasta el episodio recurrente fue de 10 meses de mediana.
82) Simhandl C, König B, Amann B. Seguimiento de campo prospectivo de cuatro años sobre tratamiento y resultados de 300 pacientes con trastorno bipolar tipo I y tipo II. [A prospective 4-year naturalistic follow-up of treatment and outcome of 300 bipolar I and II patients]. J Clin Psychiatry 2014;75(3):254-262. PubMed link
Los autores siguieron a 300 pacientes a lo largo de 4 años y hallaron que el abandono de la medicación, ya sea por el paciente o por prescripción psiquiátrica, disminuyó el tiempo hasta la recaída en comparación con aquellos que se mantuvieron bajo tratamiento, incluidos aquellos que redujeron la dosis. No se encontraron diferencias en el riesgo de recaída en relación a variables demográficas y clínicas o en relación al diagnóstico de trastorno bipolar tipo I frente al tipo II.
Velocidad del proceso de retirada del fármaco
La mayoría de los investigadores coinciden en que la retirada gradual (2 semanas o más) del litio es más segura que la retirada brusca (menos de 2 semanas). Esta conclusión se ha ampliado hasta abarcar otros estabilizadores del ánimo, aunque en el caso de los anticonvulsivos disponemos de menos estudios que avalen la superioridad de una velocidad concreta de retirada.
83) Baldessarini R, Tondo L, Faedda G, Suppes T, Floris G, Rudas N. Efectos de la velocidad de retirada del tratamiento de mantenimiento con litio en trastorno bipolar. [Effects of the rate of discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders]. J Clin Psychiatry1996;57(10):441-448. PubMed link
En este ensayo clínico en el que se compara una retirada rápida de litio (1-14 días) a una gradual (15-30 días), el tiempo transcurrido hasta una recaída fue 5 veces más rápido tras la interrupción brusca, y específicamente en el primer año de retirada. Los participantes tuvieron 20 veces más probabilidades de estar estables 3 años después de la interrupción del tratamiento si ésta había sido gradual frente a si había sido brusca.
84) Darbar D, Connachie A, Jones A, Newton R. Psicosis aguda asociada a la retirada brusca de carbamazepina tras una intoxicación. [Acute psychosis associated with abrupt withdrawal of carbamazepine following intoxication]. Br J Clin Pract 1996;50(6):350-351. PubMed link
Debido a la incidencia de síntomas psicóticos tras la retirada de una dosis tóxica de carbamazepina, los autores sugieren una retirada lenta y gradual del tratamiento con la misma, dado el alto riesgo de psicosis tras una retirada brusca.
85) Faedda G, Tondo L, Baldessarini R, Suppes T, Tohen M. Resultados de la retirada rápida frente a una retirada gradual del tratamiento con litio en trastorno bipolar. [Outcome after rapid vs gradual discontinuation of lithium treatment in bipolar disorders]. Arch Gen Psychiatry 1993;50(6):448-455. PubMed link
Al comparar la interrupción brusca y gradual del tratamiento, los autores hallaron que el riesgo de recurrencia era mayor entre aquellos a los que se les retiró el fármaco más rápido, y que ese riesgo era más alto durante el primer año de retirada. Tras el primer año, las tasas de recurrencia no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos.
86) Baldessarini R, Tondo L, Floris G, Rudas N. Morbilidad reducida tras la retirada gradual del tratamiento con litio en trastorno bipolar de tipo I y tipo II: un estudio de replicación. [Reduced morbidity after gradual discontinuation of lithium treatment for bipolar I and II disorders: a replication study]. Am J Psychiatry1997;154(4):551-553. PubMed link
Este estudio de replicación (Faedda et al., 1993) incluyó un seguimiento de 2 años a participantes a los que se retiró el tratamiento con litio rápidamente (en menos de 2 semanas) y a participantes a los que se retiró el tratamiento gradualmente (más de dos semanas). La retirada más lenta se asoció a un periodo más largo de latencia hasta la primera recaída; además, significativamente más participantes del grupo de retirada gradual se mantuvieron estables tras dos años de retirada que en el grupo de retirada rápida. Los autores concluyen, pues, que la retirada gradual puede reducir episodios recurrentes y retrasarlos.
87) Baldessarini R, Tondo L. Riesgo de recurrencia en trastornos bipolares maníaco-depresivos tras la retirada del tratamiento de mantenimiento con litio: un revisión general. [Recurrence risk in bipolar manic-depressive disorders after discontinuing lithium maintenance treatment: an overview]. Clin Drug Investig 1998;15(4):337-351. PubMed link
En esta revisión de estudios sobre la retirada del litio, los autores avalan su hipótesis inicial de que la interrupción gradual (de 2 a 4 semanas mínimo) reduce el riesgo de recaída frente a la interrupción brusca (de 2 semanas o menos). Los autores proponen que la necesidad del cerebro de adaptarse gradualmente a la retirada de litio explica este riesgo reducido.
88) Baldessarini R, Tondo L, Viguera A. Retirada del tratamiento de mantenimiento con litio en trastornos bipolares: riesgos e implicaciones. [Discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders: risks and implications]. Bipolar Disord 1999;1(1):17-24. PubMed link
En este estudio los autores revisan la investigación publicada sobre los efectos clínicos de la retirada del litio y concluyen que a) la interrupción del tratamiento aumenta el riesgo de suicidio y el de recaída y b) la interrupción gradual está asociada a un riesgo menor.
89) Gelisse P, Kissani N, Crespel A, Jafari H, Baldy-Moulinier M. ¿Existe un síndrome de retirada de lamotrigina? [Is there a lamotrigine withdrawal syndrome?] Acta Neurol Scand 2002;105(3):232-234. PubMed link
Este caso clínico describe el desarrollo de inhibición psicomotora en un paciente al que se le retiró bruscamente la lamotrigina. Los autores recomiendan que la suspensión del tratamiento con lamotrigina se realice a lo largo de al menos dos semanas para reducir el riesgo.
90) Perlis R, Sachs G, Rosenbaum J, et al. Efectos de la reducción brusca en los niveles de litio en sangre: reanálisis de datos a doble ciego sobre el mantenimiento del tratamiento con litio. [Effect of abrupt change from standard to low serum levels of lithium: a reanalysis of double-blind lithium maintenance data]. Am J Psychiatry2002;159(7):1155-1159. PubMed link
94 pacientes fueron seguidos hasta 182 semanas tras el mantenimiento de la dosis habitual de litio o la administración de dosis reducidas. Los autores concluyen que el cambio brusco en el nivel de litio en sangre es un indicador más fiable de recurrencia que la dosis, y sugieren que este cambio brusco en el nivel de litio debe evitarse.
91) Cavanagh J, Smyth R, Goodwin G. Recaída en manía o depresión tras la retirada del litio: seguimiento a 7 años. [Relapse into mania or depression following lithium discontinuation: a 7-year follow-up]. Acta Psychiatr Scand 2004;109(2):91-95. PubMed link
Tras el seguimiento a largo plazo de pacientes que interrumpieron el tratamiento con litio, los resultados del estudio avalan la hipótesis de que el riesgo de recaída es mayor inmediatamente después de la retirada brusca del tratamiento. Los autores no hallaron pruebas de que hubiera un riesgo significativamente mayor de recaída tras el periodo inicial de alto riesgo que se da inmediatamente después de la interrupción del tratamiento.
[Del original: Nota del editor: Sabemos que nuestra revisión del conjunto de estudios sobre retirada es incompleta y por ello instamos a nuestros lectores a que nos ayuden a ampliarla. Les rogamos que nos envíen citas de estudios relevantes sobre el tema a [email protected].]
Artículo traducido por Sofía Quintana.
