Las cuestiones referentes a la reducción y retirada de los fármacos psiquiátricos asociada a la la amplia medicalización de la  población son cada vez más relevantes, debido a que las pruebas a favor de su uso a largo plazo se han debilitado y está aumentado el reconocimiento de sus importantes efectos perniciosos, incluyendo el daño sobre la salud fisca y mental y una gran disminución de la recuperación del trastorno mental. Sobre estos temas, Mark Horowitz, del University College London, y su equipo han publicado recientemente un importante artículo en Schizophrenia Bulletin, «A Method for Tapering Antipsychotic Treatment That May Minimize the Risk of Relapse» (Un método para disminuir el tratamiento antipsicótico que podría minimizar el riesgo de recaída), centrado en la reducción y discontinuación farmacológica de los antipsicóticos en los pacientes diagnosticados de psicosis no afectivas. La publicación, que ha sido recibida con gran interés, tiene un valor especial ya que refiere el contexto que hace relevante la disminución farmacológica, resume la ciencia asociada a la discontinuación y sus procesos biológicos, aumentando el conocimiento sobre esta cuestión, y sugiere algunas pistas para disminuir y discontinuar la medicación antipsicótica minimizando riesgos.

Pasamos a presentar y comentar de un modo asequible este artículo científico, al objeto de darlo a conocer y animar al lector a remitirse al mismo, recogiendo primero su resumen.

«El proceso de interrupción de los antipsicóticos puede asociarse de un modo causal con la recaída, potencialmente vinculada a las neuroadaptaciones que persisten tras la interrupción, incluyendo la hipersensibilidad dopaminérgica. En consecuencia, el riesgo de recaída al cesar los antipsicóticos podría minimizarse mediante una reducción más gradual. Hay una convergencia de pruebas que sugieren que las adaptaciones debidas a la exposición a los antipsicóticos pueden mantenerse durante meses o años tras interrumpir la medicación, según estudios en animales, el seguimiento de la discinesia tardía en los pacientes, y la agrupación de recaídas en el período de tiempo tras interrumpir los antipsicóticos. Además, las neuroimágenes PET muestran una relación hiperbólica entre las dosis de antipsicóticos y el bloqueo de los receptores D2. Por lo tanto, para reducir los antipsicóticos se sugiere hacerse gradualmente (a lo largo de meses o años) y de un modo hiperbólico (para que el bloqueo de los receptores D2 sea «uniforme»): es decir, reduciendo una cuarta parte (o la mitad) de la dosis más reciente de antipsicótico, lo que equivale aproximadamente a una reducción de 5 (o 10) puntos porcentuales del bloqueo de los neurorreceptores D2, de forma secuencial (de forma que las reducciones sean cada vez más pequeñas a medida que se disminuye la dosis total), a intervalos de 3 a 6 meses, ajustándose a la tolerancia individual. Algunos pacientes pueden preferir una reducción del 10% o menos de su dosis más reciente cada mes. Este proceso podría dar tiempo a que las adaptaciones subyacentes se resuelvan, lo que posiblemente reduciría el riesgo de recaída al interrumpir el tratamiento. Es posible que las dosis finales anteriores al cese completo deban ser tan pequeñas como el 1/40 de la dosis terapéutica para prevenir una gran reducción del bloqueo de los receptores D2 cuando se haga la interrupción. Esta propuesta necesita ser probada mediante ensayos controlados aleatorizados».

El contexto de la reducción de los antipsicóticos.

En toda actividad asistencial deben considerarse las preferencias de los pacientes y este principio adquiere valor a medida que el paternalismo imperante en salud mental inicia un incipiente retroceso.

Con frecuencia los pacientes quieren o solicitan la retirada o disminución de los antipsicóticos, y resulta bien conocido que estas sustancias provocan desagrado en muchos pacientes, generan efectos adversos importantes sobre la salud y pueden limitar por sí mismas la recuperación de las personas.

Cuando los médicos no tienen en cuenta sus preferencias, los pacientes pueden intentar una interrupción de los fármacos, a menudo de forma abrupta, y esta forma de suspender los antipsicóticos es el método que con mayor probabilidad provoca recaídas y otros síntomas de abstinencia.

La hipótesis de que es necesario usar antipsicóticos y mantenerlos en todas las personas que son diagnosticadas de psicosis no afectivas se muestra cada vez más endeble considerando la evaluación de resultados. El balance a favor de mantener los antipsicóticos profilácticos a largo plazo en todas las personas con el diagnóstico de esquizofrenia con los datos actuales, teniendo en cuenta sus importantes riesgos y efectos adversos, es cuestionado a la luz de las pruebas recogidas en el seguimiento de los pacientes, que muestra más recuperación a largo plazo en los pacientes que no usan antipsicóticos. Entre otros, los riesgos graves incluyen trastornos del movimiento, como discinesia tardía, alteraciones metabólicas y efectos sobre la estructura cerebral. Los autores recuerdan que en este contexto «puede ser razonable intentar reducir o suspender los antipsicóticos en personas con enfermedades psicóticas no afectivas».

El síndrome de abstinencia a los antipsicóticos

Todavía es poco reconocida la existencia de un síndrome de abstinencia o de discontinuación al dejar o reducir los antipsicóticos, también hay un amplio desconocimiento de la existencia de mecanismos de neuroadaptación a los fármacos psiquiátricos entre los clínicos, y muy rara vez se tienen en cuenta estas cuestiones en la práctica clínica. Sin embargo, con cualquier «fármaco que se elimine más rápidamente que el tiempo que se tarda en resolver las adaptaciones producidas por el fármaco» existe la posibilidad de que se produzca un síndrome de abstinencia al dejarlo.

En la retirada de los antipsicóticos puede aparecer un síndrome de abstinencia compuesto por una serie de efectos que pueden agruparse en síntomas somáticos (náuseas, sudoración, etc.), síntomas motores y síntomas psicológicos (incluyendo la psicosis). En la siguiente tabla se muestran los síntomas de abstinencia según los distintos neurorreceptores que han sido alterados por los antipsicóticos.

La psicosis asociada a la retirada de los antipsicóticos.

En la retirada de los antipsicóticos podría producirse un episodio psicótico, presumiblemente asociado con el mecanismo de neuroadaptación conocido como hipersensibilización dopaminérgica. La presumible hipersensibilización consiste en la respuesta del cuerpo a la presencia del antipsicótico. El antipsicótico bloquea los receptores de la dopamina o dopaminérgicos (D2) y el cuerpo responde incrementando el número de receptores y aumentando su sensibilidad.

Se ha observado que incluso las personas sin antecedentes de psicosis y psiquiátricos pueden desarrollar síntomas psicóticos cuando interrumpen abruptamente sus fármacos antagonistas de la dopamina, que usaron por motivos no psiquiátricos. Los estudios de casos muestran que sufrieron alucinaciones auditivas, delirios persecutorios, etc., y, en algunos casos, los síntomas psicóticos solo cesaron al reintroducir el fármaco. En uno de los casos recogidos, en el que no se reinició la toma del fármaco, los síntomas psicóticos persistieron durante 10 meses.

Los autores señalan que «la evidencia más sólida de la existencia de una recaída asociada a la abstinencia es la preponderancia de las recaídas que ocurren en las semanas y meses posteriores a la interrupción». Las crisis psicóticas suelen ocurrir sobre todo cerca del punto en el que se deja el fármaco, según lo muestran los estudios que comparan a personas que toman un antipsicótico con las que fueron retiradas del fármaco y asignadas aleatorizadamente al placebo. Por ejemplo, en 2 estudios con más de 2 años de seguimiento tras interrumpir el fármaco, uno halló que el 43% de la cohorte original de pacientes recayó en el primer año, el 21,5% en el segundo año y solo el 3,7% en cada uno de los 5 años siguientes.  El otro estudio encontró que el 56,5% de los pacientes recayó en el primer año (41,3% en los primeros 6 meses), el 8,7% en el segundo año y el 2,2% cada año a partir de ese momento. Este patrón de psicosis por rebote también resulta patente en otros estudios.

El artículo también recoge las pruebas que indican que la probabilidad de realizar un desarrollo psicótico se asocia a la duración del tratamiento previo a la retirada de los antipsicóticos. Así el riesgo de crisis psicótica se duplica tras tomarlos 1 ó 2 años, se triplica con entre 2 y 5 años, y se septuplica cuando los antipsicóticos se han usado 8 años.

El caso de la discinesia tardía

Se ha considerado la discinesia tardía como un efecto de la neuroadaptación. Esta condición aumenta la probabilidad de evidenciarse o exacerbarse al suspender estos fármacos. La discinesia tardía sería «la manifestación más visible de hipersensibilidad dopaminérgica», que se mantiene largo tiempo después del cese de los antipsicóticos, y es la «prueba de que las neuroadaptaciones a los antipsicóticos persisten durante muchos años». La reducción de la intensidad, o eventualmente su desaparición, de este cuadro se debería a la reversión de los mecanismos neuroadaptativos provocados por la toma de antipsicóticos.

Una revisión indica que debían pasar entre 2 a 5 años, tras interrumpir los antipsicóticos, para que se resolvieran entre el 60% y el 90% de los síntomas de la discinesia tardía. Otro estudio encontró que el 92,8% consiguió una reducción del 50% de los síntomas después de 46 semanas, entre pacientes que estuvieron, de media, 10 años con un tratamiento antipsicótico. Otro examinó a pacientes que tenían discinesia tardía desde hacía 1 año, después de suspender un tratamiento de 5 años de media, y encontró que en el 13% se revirtieron todos los síntomas entre los 2 o 4 años. “Esto sugiere que la discinesia tardía (y la posible hipersensibilidad dopaminérgica) puede resolverse al suspender los antipsicóticos, pero en algunos casos este proceso podría durar años, y en otros pacientes puede ser irreversible».

La reducción progresiva de la dosis

Se ha señalado que a más tiempo usando el fármaco mayor es la probabilidad de que se produzca una crisis psicótica al dejarlo y se acaba de señalar que los procesos neuroadaptativos pueden requerir años en resolverse completamente después de retirar los antipsicóticos.

A esos dos factores se debe añadir el de la dosis final antes de la interrupción, cuanto más alta sea mayor será el riesgo de crisis. Y asociada a esta cuestión se puede considerar un factor de complejidad, resaltada por los autores, que ahora explicamos brevemente.

La relación entre la dosis de antipsicótico y su efecto sobre el bloqueo de los receptores puede que no consista en una relación lineal. Recogiendo estudios realizados con neuroimágenes PET se puede hipotetizar que el porcentaje de reducción de la dosis no se corresponde exactamente a la misma proporción de reducción del bloqueo de neurorreceptores D2, y con ello tampoco la disminución de la dosis a la reversión de los procesos de neuroadaptación. La relación entre ambos factores no sería lineal sino más bien hiperbólica y este aspecto tendría especial relevancia cuando al reducir la dosis el paciente se encuentra en las dosis más bajas, más próximas a cero. «Esto puede explicar la relativa facilidad de las reducciones con dosis más altas del antipsicótico y las dificultades para disminuir gradualmente en las dosis más bajas». Entonces es posible graduar más fácilmente la disminución en las dosis más altas en tiempos más breves, mientras que conviene graduar de forma más lenta reducciones más pequeñas en las dosis más bajas al objeto de reducir riesgos. En este sentido un estudio con personas con esquizofrenia crónica redujo el 42% en la dosis en 6 meses, sin diferencias en las tasas de recaída con los que recibieron antipsicóticos. «Esto sugiere que muchos pacientes pueden tolerar reducciones de dosis del 25% al 50% de la dosis más reciente cada 3 a 6 meses (en dosis más altas)».

Evidentemente también es necesario tener en cuenta la vida media del fármaco que se está usando, y en este sentido los de vida media más larga ofrecen algunas ventajas, y con ello los fármacos de liberación prolongada podrían tener aquí una utilidad especial, ya que mantienen el nivel plasmático del fármaco de un modo más constante y permiten realizar graduaciones a la baja más ajustadas.

De cualquier modo, afirman los autores, «el proceso de reducción debe conceptualizarse como la búsqueda de una nueva dosis mínima efectiva». También se debe tener en cuenta la probabilidad de «diferencias interindividuales en la ocupación del receptor para una dosis dada y resaltar la importancia de la reducción gradual individualizada guiada por la respuesta del paciente a las disminuciones».

A modo de conclusión

En definitiva, lo que Horowitz y sus colegas nos indican es que en el proceso de reducción de los antipsicóticos hay varios elementos implicados, tales como la duración del tratamiento, las dosis que se están tomando, la duración de la reversión de las neuroadaptaciones que pueden persistir durante años, y la ocupación de los receptores por los fármacos y sus cambios no lineales según la dosis, y que se deben tener en cuenta para minimizar la expresión de los problemas asociados a la discontinuación. Todo ello supone que la retirada de un antipsicótico, debido a esos factores, puede durar meses o años, siendo preciso enlentecer y graduar el proceso a cambios mínimos en la dosis cuanto esta se hace más pequeña. Para finalizar el artículo los autores discuten algunas pautas de reducción farmacológica ajustadas a los principios presentados, aunque en la práctica no son muy distintas a otras ya existentes.

Se podrían resaltar a la luz de los datos presentados por Horowitz y sus colegas un par de consecuencias referentes a las prácticas habituales de medicar a los pacientes en la actualidad. La primera es que podría no ser muy complicado reducir buena parte de las altas dosis de antipsicóticos que de forma habitual se imponen a los pacientes en tiempos relativamente breves, sin que haya grandes riesgos de que surjan recurrencias psicóticas relevantes, y de ese modo disminuir el gran malestar de estas personas muy medicadas. Una segunda cuestión que se puede deducir es que una buena parte de las recaídas sintomáticas tras el abandono del fármaco se deben al proceso de discontinuación y no a la activación del trastorno subyacente, como se suele interpretar y hacer creer indebidamente a los pacientes; es decir, la responsabilidad de estas crisis puede recaer en buena medida en las prácticas de prescripción impuestas a los usuarios en contra de sus preferencias y no en la misma «enfermedad».

Junto a las cuestiones científicas y técnicas involucradas en la retirada de los antipsicóticos posiblemente lo más interesante de este artículo es el posicionamiento ético de los autores a respetar las preferencias de los pacientes que han sido diagnosticados de esquizofrenia, algo que resulta bastante extraño en las prácticas habituales en España, donde el tratamiento ambulatorio obligado es cada vez más frecuente mediante la curatela asistencial que los jueces decretan tan fácilmente al día de hoy, y que está tan alejada del saber científico y del deseado horizonte de buenos resultados de los tratamientos.

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Horowitz, M. A., Jauhar, S., Natesan, S., Murray, R. M., & Taylor, D. (2021). A method for tapering antipsychotic treatment that may minimize the risk of relapse. Schizophrenia Bulletin. doi:10.1093/schbul/sbab017 (enlace).