Texto originariamente publicado en Mad In America (1 de septiembre de 2014)
A la vista de las tan divulgadas afirmaciones de que investigaciones recientes han identificado los genes de la esquizofrenia resulta importante revisar los fundamentos de esta línea de trabajo (1). A pesar de los miles de estudios que han costado millones de dólares, y un sin fin de predicciones de que la genética de la esquizofrenia será desvelada en breve, hasta ahora este campo no ha podido identificar ningún gen que aumente el riesgo de desarrollar la esquizofrenia de forma relevante.
Tras la irrupción de la genética molecular, algunos estudios empezaron a hallar asociaciones débiles entre este o aquel gen y estar diagnosticado de esquizofrenia, pero los intentos de replicar los hallazgos generalmente han fracasado. Por ejemplo, un amplio estudio de asociación del genoma publicado en 2008 (GWAS Genome Wide Association Study), analizó la distribución de 833 polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en 14 genes que se consideraron como los «candidatos» más probables para estar asociados a la esquizofrenia en una muestra de 1870 personas con esquizofrenia y 2002 controles. El estudio no encontró un efecto estadísticamente significativo para ninguno de los genes examinados y los autores concluyeron que «es poco probable que los SNPs comunes de estos genes supongan una proporción sustancial de riesgo genético para la esquizofrenia, aunque no se pueden descartar efectos pequeños» (2, p. 497).
Al no encontrarse efectos importantes, se construyeron muestras más grandes fusionando diferentes bases de datos genéticas. Estas muestras más grandes permiten detectar efectos más pequeños. Además, la búsqueda se amplió para incluir a todo el genoma (WGAS Whole Genome Association Study) ya que los primeros estudios no confirmaron una función para los genes «candidatos» (3).
Los recientes titulares provienen de un artículo que informa sobre el estudio Genome Wide Association, con una muestra combinada que consta de decenas de miles de personas diagnosticadas de esquizofrenia y controles (4). Se examinaron nueve millones y medio de SNPs. De estos millones de SNPs 128 fueron estadísticamente más comunes de forma significativa en las personas diagnosticadas de esquizofrenia, utilizando un valor ‘p’ de 0,00001 para corregir el gran número de pruebas realizadas. Estos 128 SNPs se mapearon a 108 regiones cromosómicas o “loci”, que en su mayoría nunca antes se pensó que tuvieran nada que ver con la esquizofrenia. El artículo no facilita la razón de probabilidades (odds ratio) u otra medida de la fuerza de las asociaciones entre los SNPs y el diagnóstico de esquizofrenia, pero el investigador principal afirmó que cada loci genético se asociaba a un aumento del riesgo de esquizofrenia de aproximadamente el 0,1% (5). Al usar un método que depende de múltiples supuestos (puntajes de perfil de riesgo), la cifra máxima de variación explicada por una combinación de los genes identificados resultó ser del 3,4% (4).
La genética de la esquizofrenia es similar a los hallazgos sobre las enfermedades físicas más corrientes. Sólo se han identificado un pequeño número de genes con efectos relevantes en unas pocas condiciones (cáncer de mama, Alzheimer y degeneración macular senil AMD). Más allá de esto, el enormemente costoso proyecto del genoma humano y toda la investigación derivada del mismo no ha podido revelar que haya genes concretos que aumenten el riesgo de desarrollar enfermedades comunes y graves con cierto nivel de relevancia (6).
Al igual que en los últimos estudios sobre la esquizofrenia, algunos genes parecen ser un poco más frecuentes en las personas con enfermedades como la diabetes tipo 2 comparados con aquellos que no la tienen, pero tener uno de estos genes solo aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de forma marginal. El hecho de que el riesgo genético de las personas varía en torno a la media simplemente equivale a decir que cada persona es distinta (6). Algo que ya sabíamos.
Estos resultados han hecho que algunos analistas concluyan diciendo que «las predisposiciones genéticas como factores importantes en la prevalencia de las enfermedades comunes han sido refutadas» (6). Sin embargo, los investigadores y los medios de comunicación siguen informando sobre los estudios genéticos como si hallaran las pruebas de que las enfermedades somáticas y los trastornos mentales o de la conducta son condiciones genéticas, es decir condiciones determinadas de forma significativa por variaciones genéticas detectables. El reciente estudio sobre la esquizofrenia se informó de esta forma: «Realmente se ha logrado demostrar que la genética juega un papel», dijo un investigador de la esquizofrenia (7). Los autores del estudio afirman que sus hallazgos ayudarán a desentrañar la etiología de la enfermedad y llevarán a desarrollar tratamientos farmacológicos específicos y eficaces (1).
Sin embargo, resulta difícil ver que estos hallazgos tengan implicaciones clínicas para nuestra comprensión de la esquizofrenia o de su tratamiento. Dejando al margen la dificultad para definir la anormalidad mental o la «esquizofrenia», si los genes identificados predicen sólo alrededor del 0,1% del riesgo, aunque usted tenga uno o dos, o incluso varios o muchos de los genes en cuestión, esto dirá muy poco sobre su vulnerabilidad personal para desarrollar este padecimiento.
Algunos analistas han llegado a la conclusión de que la falta de pruebas de una contribución genética a las enfermedades comunes muestra que se trata sobre todo de condiciones ambientales. Sabemos con certeza que, a diferencia de los efectos de genes concretos, los riesgos ambientales contribuyen sustancialmente al riesgo de muchas enfermedades, también de los trastornos mentales, aunque de diferentes formas. Además, el trabajo de biólogos, como Richard Lewinton, nos muestra que muchas características de los seres vivos son el resultado de variaciones aleatorias, no predecibles ni a partir de los genes ni por el medio ambiente (7).
En mi opinión, el hecho de que la contribución de la genética al riesgo de enfermar, o a la probabilidad de desarrollar trastornos de conducta y mentales sea pequeña es algo digno de celebrar. Sin duda, la idea de que estamos condenados por nuestra constitución genética a desarrollar condiciones que amenazan la vida o nos incapacitan es profundamente deprimente.
Seguramente nunca llegaremos a explicar completamente por qué algunas personas experimentan estados mentales extremos, pero sabemos que la pobreza, el desempleo, los apegos inseguros, las alteraciones familiares, la baja autoestima, el abuso, etc., juegan un importante papel para muchas personas. Sería mejor que nos concentráramos en cómo eliminar estos factores de nuestra sociedad si realmente queremos reducir el impacto del trastorno mental, en vez de arrojar más dinero en el pozo sin fondo de la investigación genética.
Artículo traducido por Miguel A. Valverde y José A. Inchauspe.
Referencias:
(1) Wang, S; Study Sheds New Light on Genes’ Role in Schizophrenia, Wall Street Journal, July 21, 2014
(2) Sanders AR, Duan J, Levinson DF, Shi J, He D, Hou C, et al. No significant association of 14 candidate genes with schizophrenia in a large European ancestry sample: implications for psychiatric genetics. Am J Psychiatry 2008 Apr;165(4):497-506.
(3) Collins AL, Kim Y, Sklar P, O’Donovan MC, Sullivan PF. Hypothesis-driven candidate genes for schizophrenia compared to genome-wide association results. Psychol Med 2012 Mar;42(3):607-16.
(4) Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 2014 Jul 24;511(7510):421-7.
(5) O’Donovan, M; Hundreds of genes and link to immune system found in largest genetic schizophrenia study. The Conversation. July 22, 2014
(6) Latham, J., Wilson, A.; The Great DNA Data Deficit: Are Genes for Disease a Mirage? Independent Science News. December 8, 2010
(7) Lewinton, R.C. The Doctrine of DNA: Biology as Ideology, Penguin Books, London, 1991
