Texto publicado originalmente en Mad in America (12 de septiembre de 2012).

Traducido por José A. Inchauspe y Mikel Valverde.

El tratamiento que se prescribe habitualmente a personas deprimidas son los fármacos antidepresivos. También suelen prescribirse con frecuencia en otros cuadros clínicos como la depresión bipolar, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno obsesivo-compulsivo, los síndromes de dolor crónico, el abuso de sustancias, la ansiedad y los trastornos alimentarios. Según un informe de 2011 publicado por Centers for Disease Control and Prevention –Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades– de USA, aproximadamente una de cada diez personas (11%) de más de 12 años toma medicamentos antidepresivos.[1] Entre 2005 y 2008, los antidepresivos fueron el tercer tipo de medicamento recetado más frecuentemente recetado a personas de cualquier edad, y el más utilizado entre personas de 18 a 44 años. En otras palabras, a millones de personas al año se les receta antidepresivos y se ven afectados por ellos.

La opinión general es que los medicamentos antidepresivos son eficaces y seguros. Sin embargo, la literatura científica muestra que esa creencia es errónea. Aunque todos los medicamentos con receta médica presentan efectos secundarios, los fármacos antidepresivos parecen causar más daño que beneficio en el tratamiento de la depresión. Hemos revisado las pruebas existentes al respecto en un artículo recientemente publicado en la revista Frontiers in Psychology (en acceso libre aquí[2]).

El extenso uso de antidepresivos supone un grave problema de salud pública y plantea una serie de cuestiones éticas y legales para quienes los prescriben (médicos o enfermeras). Resumiremos a continuación algunos de los puntos más importantes que los prescriptores tendrían que explicar por razones éticas a sus pacientes antes de recetar medicamentos antidepresivos. También debatiremos la responsabilidad jurídica en la que pueden incurrir quienes recetan antidepresivos. Por último, haremos un llamamiento a los profesionales para que actualicen el consentimiento informado de los fármacos antidepresivos de forma que recoja la investigación actual al respecto y sean más prudentes al prescribir antidepresivos.

 

  1. ¿Cómo actúa un fármaco antidepresivo?

La mayoría de los antidepresivos se han diseñado para modificar los mecanismos que regulan la serotonina, una sustancia bioquímica evolutivamente antigua que está presente en todo el cerebro y en el resto del organismo. En el cerebro, la serotonina funciona como un neurotransmisor químico que interviene en la activación de las neuronas (las células cerebrales que regulan el pensamiento, los sentimientos y la conducta). No obstarte, la serotonina evolucionó para regular muchos otros procesos importantes, incluyendo el crecimiento y la muerte neuronal, la digestión, el movimiento muscular, el desarrollo, la coagulación sanguínea, y la función reproductiva.

Los antidepresivos se utilizan generalmente por vía oral en forma de pastillas cuyo contenido alcanza más tarde el torrente sanguíneo y se extiende en el organismo. La mayoría de los antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), se unen a una molécula en el cerebro denominada transportador de serotonina que regula los niveles de serotonina. Al unirse al transportador impiden que las neuronas reabsorban la serotonina, lo que produce un aumento de serotonina fuera de las neuronas. En otras palabras, los antidepresivos modifican el equilibrio de la serotonina en el cerebro aumentando su concentración fuera de las neuronas. El uso de antidepresivos a largo plazo provoca que el cerebro reaccione contra estos medicamentos y acabe restaurando el equilibrio de la serotonina[3] fuera de la neurona mediante una serie de cambios compensatorios.

Es importante tener en cuenta que el transportador de la serotonina no sólo se halla en el cerebro, sino que se encuentra en todos los lugares importantes del cuerpo donde se produce y se transporta la serotonina, tales como el intestino[4] y las células de la sangre llamadas plaquetas.[5] Puesto que los antidepresivos se mueven por todo el organismo y se unen al transportador de serotonina dondequiera que se halle, pueden interferir con diversos procesos importantes regulados por la serotonina. Aunque los médicos y sus pacientes tan solo se interesen por los efectos de los antidepresivos en el estado de ánimo, lógicamente, si consideramos cómo funcionan estos fármacos, lo esperable son efectos nocivos en otros procesos orgánicos (problemas digestivos, disfunción sexual, hemorragias etc.).

 

  1. Los antidepresivos son tan sólo modestamente eficaces en el tratamiento y las recaídas son frecuentes

Dado que el cerebro contrarresta y hace frente a los efectos de los antidepresivos, la capacidad de estos medicamentos para reducir los síntomas depresivos es limitada (véase una revisión en nuestro artículo). Aunque existe un cierto debate acerca de hasta qué punto los antidepresivos pueden disminuir los síntomas depresivos en las primeras seis u ocho semanas de tratamiento, la conclusión que se repite constantemente es que este efecto es bastante modesto.

Muchas personas que han sufrido depresión refieren una importante reducción de los síntomas al tomar antidepresivos. El problema es que los síntomas también disminuyen sustancialmente cuando a las personas se les da un placebo –una píldora de azúcar carente de las propiedades químicas de los medicamentos antidepresivos. De hecho, la mayor parte de la mejoría[6] que tiene lugar durante el tratamiento antidepresivo (aproximadamente el 80%)[7] también se produce con el placebo. Por supuesto, los antidepresivos son algo más eficaces que el placebo para disminuir los síntomas, pero esta diferencia es relativamente pequeña, y esto es lo que queremos señalar cuando decimos que los antidepresivos tienen una capacidad “modesta” para disminuir los síntomas depresivos. La reacción compensatoria del cerebro va en aumento a lo largo de los meses que dura el tratamiento con antidepresivos, y los síntomas depresivos suelen reaparecer (muchas veces como una recaída caracterizada). Esto lleva a menudo a que los profesionales aumenten la dosis del medicamento o cambien a un fármaco más potente. Los prescriptores no se dan cuenta de que el reinicio de los síntomas suele deberse a que el cerebro está reaccionando contra el efecto de los antidepresivos.

 

  1. El riesgo de recaída aumenta tras la retirada de la medicación antidepresiva.

Otra consecuencia de la reacción del cerebro ante los antidepresivos es que este rechazo puede causar una recaída al dejar de tomarse el medicamento.[8] Es un efecto parecido a lo que le pasa a un muelle. Imaginemos un muelle con un extremo sujeto a una pared. Un antidepresivo suprime los síntomas de la depresión de una manera parecida a cuando se comprime el muelle con una mano. Cuando usted deja de tomar el medicamento (como cuando retira su mano del muelle comprimido) aumentan los síntomas de la depresión (de la misma manera que se extiende el muelle antes de volver a su posición de reposo). El riesgo de recaída a los tres meses en personas que tomaron placebo es aproximadamente del 21%. Pero el riesgo de recaída a los tres meses tras dejar de tomar un ISRS es del 43% –el riesgo se duplica. Para los antidepresivos más potentes, el riesgo a los tres meses es aún mayor.

 

  1. Se ha visto que los antidepresivos pueden causar daño y muerte neuronal en roedores y movimientos repetitivos e involuntarios en humanos.

Los antidepresivos pueden causar muerte neuronal (véase una revisión en nuestro artículo[9]). Es algo que sorprende a muchos médicos porque en la comunidad médica la idea más extendida es que los antidepresivos facilitan el desarrollo de nuevas neuronas.[10] Sin embargo, esta creencia se basa en una prueba errónea –un asunto que se aborda en detalle en nuestro artículo.[11] Una de las vías mediante la que los antidepresivos pueden causar muerte neuronal es provocando un daño estructural[12] del tipo al que se encuentra en la enfermedad de Parkinson.[13] Este daño neurológico podría explicar el por qué algunas personas que toman medicamentos antidepresivos pueden desarrollar síntomas parkinsonianos y discinesia tardía,[14] caracterizada por movimientos involuntarios y repetitivos en el cuerpo. Muchos prescriptores piensan equivocadamente que estos síndromes sólo se dan en pacientes que toman medicamentos antipsicóticos.

 

  1. Los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama, pero podrían resultar protectores contra el cáncer cerebral.

Las investigaciones recientes indican que los antidepresivos pueden incrementar el riesgo de cáncer localizado fuera del cerebro como el cáncer de mama.[15] Sin embargo, la capacidad de los antidepresivos para producir muerte neuronal puede resultar potencialmente útil en el tratamiento del cáncer cerebral, y la investigación actual está experimentando con esta posibilidad.[16]

 

  1. Los antidepresivos pueden causar deterioro cognitivo.

Puesto que las neuronas son necesarias para el funcionamiento adecuado del cerebro, lo esperable es que los efectos de muerte neuronal de los antidepresivos tengan una repercusión negativa sobre la cognición. En roedores, la experimentación ha mostrado que el uso prolongado de antidepresivos deteriora su capacidad de aprendizaje[17] en diversas tareas. En los seres humanos podrían producirse problemas similares. Numerosos estudios han hallado que los antidepresivos perjudican el rendimiento al volante[18] y pueden aumentar el riesgo de accidentes de tráfico.[19] Investigaciones recientes[20] en mujeres mayores indican también que el uso prolongado de antidepresivos se asocia a un aumento del 70% en el riesgo de deterioro cognitivo leve y a un aumento del riesgo de probabilidad de demencia.

 

  1. Los antidepresivos se asocian a problemas de funcionamiento gastrointestinal.

La acción de los antidepresivos desemboca en niveles elevados de serotonina en la mucosa intestinal, lo que se asocia al síndrome del intestino irritable. De hecho, se ha visto que los antidepresivos pueden causar los mismos síntomas que el síndrome del intestino irritable, dolor, diarrea, estreñimiento, indigestión, distensión abdominal y dolor de cabeza. En un estudio reciente, entre el 14 y el 23% de las personas que usan antidepresivos padecían estos efectos secundarios.

 

  1. Los antidepresivos causan disfunción sexual y tienen efectos adversos sobre la calidad del esperma.

La depresión causa habitualmente problemas en el funcionamiento sexual. Sin embargo, muchos antidepresivos los empeoran porque disminuyen el deseo y la excitación sexual y perjudican el orgasmo. Se ha encontrado que los antidepresivos más estudiados y más ampliamente prescritos –Celexa, Effexor, Paxil y Prozac (los nombres comerciales en USA del citalopram, venlafaxina, paroxetina y fluoxetina), respectivamente – multiplican el riesgo de disfunción sexual por seis o más veces. Datos obtenidos de estudio de casos sugieren que los antidepresivos también pueden interferir en el apego y el amor romántico. Se ha visto que algunos antidepresivos tienen efectos negativos en la estructura de los espermatozoides, en el volumen y la movilidad.

 

  1. El uso de antidepresivos se asocia con problemas del desarrollo.

Los fármacos antidepresivos se prescriben a embarazadas y a madres lactantes con frecuencia. Dado que los ISRS pueden atravesar la barrera placentaria y también pasar a la leche materna pueden afectar el desarrollo fetal y neonatal. En general, usar ISRS en el embarazo aumenta el riesgo de parto prematuro y bajo peso al nacer.[21] La exposición durante el primer trimestre puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas[22] y de desarrollar trastornos del espectro autista,[23] como el síndrome de Asperger. La exposición a ISRS en el tercer trimestre se asocia a un mayor riesgo de hipertensión pulmonar persistente[24] en el recién nacido (tasa de mortalidad del 10%) y a síntomas de abstinencia de la medicación, como llanto, irritabilidad y convulsiones. La exposición prenatal a los ISRS también se asocia a un mayor riesgo de sufrimiento respiratorio[25] que es la principal causa de muerte de niños prematuros.

 

  1. El uso de antidepresivos se asocia a un mayor riesgo de hemorragias y de accidentes cerebrovasculares.

La serotonina es crucial en la función plaquetaria y facilita la coagulación de la sangre, algo decisivo en caso de problemas de hemorragia. Los pacientes que toman ISRS y otros antidepresivos son más propensos a tener problemas hemorrágicos (véase la revisión de nuestro artículo[26]). Tienen más probabilidades de padecer un accidente cerebrovascular hemorrágico[27] (causado por la rotura de un vaso sanguíneo en el cerebro) y de ser hospitalizados por una hemorragia del tracto digestivo superior.[28] Los riesgos de hemorragia aumentan previsiblemente si los ISRS se toman junto a otros medicamentos[29] que disminuyen la coagulación, como la aspirina, el ibuprofeno o la warfarina.

 

  1. Los antidepresivos se asocian a un mayor riesgo de muerte en personas mayores.

La depresión en sí misma se asocia a un mayor riesgo de muerte en personas mayores, principalmente por su relación con problemas cardiovasculares. No obstante, los antidepresivos empeoran el problema. Cinco estudios recientes han demostrado que el uso de antidepresivos aumenta el riesgo de muerte en personas de edad avanzada (50 años o más), más aún que la propia depresión. Cuatro de los estudios se publicaron en revistas médicas de alto nivel –British Journal of Psychiatry,[30] Archives of Internal Medicine,[31] Plos One,[32] y British Medical Journal[33]– por diferentes grupos de investigación. El quinto estudio[34] se presentó en Mayo 2012 en la conferencia de la American Thoracic Society en San Francisco.

En estos estudios, el riesgo estimado de muerte fue importante. Por ejemplo, el estudio Women’s Health Initiative  [35] –Iniciativa sobre la Salud de las Mujeres— estimó que los fármacos antidepresivos causaban unas cinco muertes al año por cada 1000 personas. Se trata del mismo estudio que identificó anteriormente los peligros de la terapia de sustitución hormonal en mujeres posmenopáusicas.[36] En el estudio publicado en el British Medical Journal[37] se estimó que los antidepresivos causan entre 10 a 44 muertes en cada 1000 personas al año, dependiendo del tipo de antidepresivo. A modo de comparación, el analgésico Vioxx (rofecoxib, un Antiinflamatorio No Esteroideo, líder de ventas en su día) fue retirado del mercado ante la prueba de que causaba 7 crisis cardíacas cada 1000 personas en un año.[38] Dado que las crisis cardíacas no son necesariamente fatales, la estimación del número de muertes causadas por los antidepresivos es seguramente mucho más preocupante.

Hay que hacer la salvedad de que los citados no son estudios controlados con placebo en los que los participantes deprimidos se asignan aleatoriamente a placebo o a tratamiento con antidepresivos. Por esta razón, un sesgo posible es que quizás las personas que tomaban antidepresivos fueran más propensas a fallecer porque padecían una depresión más grave. Sin embargo, el artículo publicado en el British Medical Journal pudo descartar esa posibilidad porque controló el nivel de los síntomas depresivos previos a la medicación. En otras palabras, incluso entre las personas que tenían niveles similares de depresión sin tomar medicamentos, el uso posterior de los fármacos antidepresivos se asoció a un mayor riesgo de muerte.

Estos estudios se han ceñido a hombres y mujeres de edad avanzada. Pero muchas personas comienzan a tomar antidepresivos en la adolescencia o al comienzo de la edad adulta. Además, dado que el riesgo de una recaída suele aumentar cuando se intenta abandonar el antidepresivo (véase el punto 3), hay personas que puede permanecer con medicación durante años o décadas. Por desgracia, no tenemos ni idea sobre cómo el impacto acumulativo de tomar antidepresivos durante tan largo plazo puede afectar la esperanza de vida. En principio, el uso de antidepresivos a largo plazo podría restar años de vida.

Con frecuencia se argumenta que los antidepresivos son necesarios para evitar que los pacientes deprimidos se suiciden. Sin embargo, es muy conocido el debate acerca de si los propios antidepresivos suscitan o no el comportamiento suicida.[39] En consecuencia, no es posible llegar a conclusiones firmes sobre cómo afectan los antidepresivos al riesgo del comportamiento suicida. Sea como fuere, la mayoría de las muertes atribuidas a los antidepresivos no son suicidios.[40] En otras palabras, los antidepresivos parecen aumentar el riesgo de muerte independientemente de sus efectos sobre la conducta suicida. En nuestra opinión los antidepresivos aumentan el riesgo de muerte al deteriorar el funcionamiento general del cuerpo. Esto lo sugiere el hecho de que los antidepresivos tienen efectos adversos en todos y cada uno de los procesos importantes en el organismo regulados por la serotonina.

 

  1. Los antidepresivos tienen muchos efectos negativos en las personas mayores.

La mayor parte de la investigación sobre los efectos adversos de los antidepresivos sobre la salud se ha llevado a cabo en pacientes mayores. En consecuencia, las conclusiones son más firmes para este grupo de edad. Además del declive cognitivo, accidentes cerebrovasculares y muerte, el uso de antidepresivos en personas de edad avanzada se asocia a un mayor riesgo de caídas y fracturas óseas.[41] Las personas mayores que usan ISRS también corren más riesgo de desarrollar hiponatremia[42] (descenso del sodio en el plasma sanguíneo). Es un cuadro clínico que se caracteriza por náuseas, dolor de cabeza, letargo, calambres musculares y desorientación. En casos severos, la hiponatremia puede causar convulsiones, coma, parada respiratoria, y muerte.

El hecho de que la mayor parte de las investigaciones se hayan realizado con personas mayores no significa que los antidepresivos no tengan efectos nocivos en los jóvenes. Como se mencionó antes, los antidepresivos pueden tener efectos nocivos sobre el desarrollo. Por otra parte, muchas personas comienzan a tomar estos medicamentos cuando son jóvenes y continúan con ellos durante años o décadas. En principio, los efectos negativos de estos fármacos podrían ser importantes a lo largo de períodos de tiempo prolongados.

En su conjunto, las pruebas científicas nos llevan a concluir que en general los antidepresivos producen más daño que beneficio en el tratamiento de la depresión. Desde el lado de los beneficios, la capacidad de los medicamentos para reducir los síntomas es moderada. Desde el lado de los costes, existe todo un listado importante e infravalorado de efectos negativos sobre la salud porque estos medicamentos afectan a todos los procesos del organismo regulados por la serotonina. Se trata de efectos negativos que, aunque sean indeseados para el médico y el paciente, son perfectamente previsibles una vez que se sabe cómo funcionan estos fármacos. En conjunto, las pruebas sugieren que estos medicamentos deterioran el funcionamiento general del organismo. Es difícil considerar beneficioso en líneas generales un fármaco que aumenta el riesgo de muerte.

Puede haber cuadros clínicos distintos a la depresión en los que los antidepresivos, en general, resulten beneficiosos (por ejemplo, en el tratamiento de tumores cerebrales y para facilitar la recuperación tras un accidente cerebrovascular) pero es necesaria más investigación sobre estas áreas (véase nuestro artículo[43]).

 

Cuestiones éticas y legales

Los médicos y otros profesionales sanitarios tienen la obligación ética de evitar causar daño a sus pacientes. La frase latina primum non nocere (lo primero es no hacer daño) que se enseña a todos los estudiantes de medicina, significa que puede ser mejor no hacer nada ante el riesgo de causar un daño mayor al paciente. Aunque todos los medicamentos con receta tienen efectos secundarios adversos que pueden ser perjudiciales, los profesionales sanitarios tienen la obligación ética de no recetar medicamentos que causen más daño que beneficios. Las pruebas que hemos examinado indican a los profesionales que deben actuar con mucha mayor cautela al prescribir antidepresivos y reconsiderar su uso como primera línea de tratamiento en la depresión. Además, en nuestra opinión, los médicos y el resto de profesionales sanitarios deben tener en cuenta su posible responsabilidad legal.

 

La responsabilidad legal en la prescripción de antidepresivos

Los médicos pueden ser llevados a los tribunales por prescribir medicamentos antidepresivos si al hacerlo infringen el concepto de estándar o protocolo asistencial recogido por la legislación de su estado*.  En la mayoría de los estados, el estándar asistencial es lo que haría un sanitario «razonablemente prudente» que trabaje en el mismo ámbito o similar. La práctica estándar no se define por lo que la mayoría de los médicos hacen, porque es posible que todo un conjunto de profesionales pueda actuar de forma negligente.[44] Dado que los estudios sobre los riesgos de salud asociados al uso de antidepresivos (por ejemplo, accidente cerebrovascular, muerte…) se han publicado en revistas médicas reputadas, los médicos podrían correr el riesgo de ser demandados por negligencia. Por ejemplo, lo esperable de un médico razonablemente prudente es que conozca la literatura médica y evite la prescripción de medicamentos que pueden aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular y muerte.

Los médicos también pueden ser declarados responsables por no informar sobre los riesgos médicos de forma que los pacientes puedan facilitar su consentimiento informado a los tratamientos y procedimientos médicos propuestos. Los médicos tienen el deber de hablar sobre los beneficios y riesgos de cualquier tratamiento que recomienden. Es decir, los médicos deben informar a sus pacientes de que la medicación antidepresiva es tan sólo un poco más efectiva que el placebo y que podría aumentar el riesgo de daño neurológico, trastornos de atención, problemas gastrointestinales, dificultades sexuales, hemorragias, deterioro cognitivo, demencia, accidente cerebrovascular, muerte y el riesgo de recaída después de la interrupción del medicamento.

* Standard of care en el original inglés, es un concepto de derecho americano aplicable a la responsabilidad civil. En medicina, se refiere al tratamiento adecuado basado en evidencias científicas de un cuadro clínico en concreto. En USA los estados lo determinan mediante leyes escritas y precedentes judiciales, case law N. del T.

 

Los antidepresivos deben causar daño para que exista responsabilidad legal

Una demanda por mala praxis médica sólo puede tener éxito si el antidepresivo causa daño al paciente. Es importante hacerse cargo de que el antidepresivo no tiene por qué ser la causa única del daño, basta con que contribuya o exacerbe el daño.

Como hemos argumentado, los antidepresivos desempeñan un papel causal en muchos efectos adversos para la salud, porque alteran la serotonina que regula muchos procesos importantes en todo el organismo. Esto puede hacer que sea especialmente difícil para un médico defenderse de una demanda por negligencia médica en un paciente que padezca cualquiera de cierto tipo de efectos adversos para la salud cuando estaba tomando un antidepresivo. Por ejemplo, si un paciente sufre un derrame cerebral mientras está tomando un antidepresivo, las pruebas científicas de que los antidepresivos aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular dan a entender que el antidepresivo puede haber contribuido al accidente cerebrovascular, aunque no fuera la única causa.

 

Conclusión

Las pruebas de las que disponemos actualmente muestran que los antidepresivos son menos eficaces y más tóxicos de lo que se creía habitualmente. Desde una perspectiva ética, sanitaria y jurídica, parece prudente que tanto los profesionales como las organizaciones médicas revisen las directrices de los consentimientos informados y reconsideren el estatus de los antidepresivos en las guías clínicas para muchos diagnósticos y como tratamiento de primera elección en la depresión. Por ejemplo, en lo que se refiere a las personas mayores, los datos actuales sugieren que el consentimiento informado debe de incluir el aumento del riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico e incluso de muerte prematura.

Sospechamos que si los prescriptores fueran conscientes de que corren un riesgo legal al no hablar con sus pacientes de los efectos adversos sobre la salud de los antidepresivos, no sólo estarían más dispuestos a facilitar dicha información, sino que serían menos proclives a recomendar estos medicamentos como primera elección.

 

Paul W. Andrews es profesor asistente en el Departamento de Psicología, Neurociencia y Conducta de la Universidad McMaster en Canadá. Es doctor en Biología por la Universidad de Nuevo México y licenciado en Derecho por la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign. Sus trabajos junto con J. Anderson Thomson, Jr. sobre las raíces evolutivas de la depresión han sido presentados en el Times Sunday Magazine de Nueva York y Scientific American Mind.

Lyndsey Gott es estudiante de pregrado en el programa de Psicología, Neurociencia y Conducta de la Universidad de McMaster.

Anderson Thomson, Jr. es profesor asociado en el Instituto de Derecho, Psiquiatría y Política Pública de la Universidad de Virginia. Es psiquiatra de la Universidad de Virginia, y Servicios de Salud Estudiantil. Recibió su doctorado en la Universidad de Virginia en 1974 y ha trabajado a tiempo completo como psiquiatra ambulatorio durante más de 35 años.

 

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[36] Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial JAMA. 2002;288(3):321-333. doi:10.1001/jama.288.3.321.

[37] Carol Coupland. Et al. op cit. 2011.

[38] Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1092-102. Epub 2005 Feb 15.

[39] Reeves RR, Ladner ME. Antidepressant-induced suicidality: an update. CNS Neurosci Ther. 2010 Aug;16(4):227-34. doi: 10.1111/j.1755-5949.2010.00160.x. Epub 2010 Apr 16.

[40] Carol Coupland. Et al. op cit. 2011.

[41] Cumming RG. Epidemiology of medication-related falls and fractures in the elderly. Drugs Aging. 1998 Jan;12(1):43-53.

[42] Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with selective serotonin-reuptake inhibitors in older adults. Ann Pharmacother. 2006 Sep;40(9):1618-22. Epub 2006 Aug 8.

[43] Paul W. Andrews et al. op cit, 2012

[44] Robert I. Simon, MD Standard of Care Testimony. Best Practices or Reasonable Care? J Am Acad Psychiatry Law 33:1:8-11 (March 2005)

 

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