Texto publicado el 23 de agosto de 2020 en Mad In America: An FDA Whistleblower’s Documents: Commerce, Corruption, And Death. Traducción realizada por Mikel Valverde.
Hace doce años Ronald Kavanagh, un evaluador de fármacos psiquiátricos de la FDA (Food and Drug Administration– Agencia sobre Fármacos y Alimentos de Estados Unidos), se convirtió en denunciante. Dijo que la Oficina de la Dirección General, sus superiores de la FDA, hizo la vista gorda respecto a los riesgos de un nuevo antipsicótico atípico, la asenapina, en connivencia con Schering-Plough, la empresa que trataba de comercializar el fármaco. Defendió que la asenapina no era eficaz para tratar la esquizofrenia y tampoco en los pacientes con trastorno bipolar tipo I que tuvieran síntomas leves o moderados, y que, sin embargo, su aprobación iba a exponer a ambos tipos de pacientes a sus peligros, que incluía el aumento de riesgo de muerte.
Rápidamente Kavanagh acabó despedido debido a su empeño, y la asenapina fue aprobada como tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I. Fred Hassan, el presidente de Schering-Plough, aprovechó la aprobación inminente del fármaco para negociar una fusión con Merck mediante un acuerdo que proporcionó más de 100 millones de dólares para él mismo y otros ejecutivos de Schering-Plough.
Kavanagh nunca ha renunciado a denunciar este tema. Presentó una demanda qui tam en 2012 [Qui tames una demanda legal en la que un ciudadano denuncia un desvío o un uso inapropiado de fondos públicos. Típicamente estos desvíos se dan a través de acciones fraudulentas de quienes hacen contratos con el estado o por sus mismos funcionarios N. del T.], y en los años siguientes escribió al presidente Obama, al presidente Trump y al senador Charles Grassley, y nunca recibió respuesta alguna. En mayo de este año, reiteró su demanda una vez más, y se dirigió a los miembros del Congreso y a la Oficina del Inspector General (OIG).
Se puede suponer que no hay muchos motivos para creer que se vaya a considerar su demanda, ya que antes no consiguió atención del Congreso, la oficina de la OIG, o de los tribunales. Es poco probable que esta vez le vaya a ir mejor. Sin embargo, la revisión de los documentos que fundamentan este caso, incluyendo las revisiones de la FDA respecto a la solicitud de aprobación del nuevo fármaco(NDA), la asenapina, desvela mucho acerca de la mentalidad de la FDA en aquel momento y los criterios que se usaban para aprobar un medicamento psiquiátrico. Los documentos respaldan las denuncias de Kavanagh, incluyendo las pruebas que la FDA minimizó, o incluso ocultó, sobre los riesgos del fármaco.
La denuncia de Kavanagh también defendía que los efectos secundarios potencialmente letales de la asenapina eran similares a los de otros antipsicóticos atípicos que, lo mismo que la asenapina, demostraron ser ineficaces en los pacientes bipolares con síntomas leves o moderados. Advertía que la utilización de antipsicóticos atípicos podría suponer unas 5.000 o más muertes cada año entre este tipo de pacientes, y hay pruebas que demuestran que esta inquietud era verdadera. Además advirtió que la asenapina y otros atípicos podrían causar muertes en neonatos, en madres que fueran expuestas a estos fármacos durante el embarazo, y los registros de Medwatch(La agencia de vigilancia para sucesos adversos de los fármacos) de la FDA revelan que se han dado casos de niños menores de dos años que fallecieron al haber sido expuestos a un antipsicótico atípico.
La asenapina
La empresa farmacéutica Organon sintetizó la asenapina en la década de 1980. En 2003 Organon, después de realizar algunas pruebas de primera fase con el fármaco, suscribió un acuerdo de comercialización conjunta con Pfizer, que luego se encargó de realizar los ensayos de fase III con la asenapina para el tratamiento de la esquizofrenia y del trastorno bipolar tipo I. Pfizer pagó a Organon 100 millones de dólares al negociar el acuerdo, pero al evaluar los resultados de fase III, que no suministraron pruebas «concluyentes» de su eficacia, rompió el acuerdo en noviembre de 2006.
Sin embargo, Organon continuó con el desarrollo del fármaco y, en la primavera de 2007, el presidente de Schering-Plough, Fred Hassan, negoció un acuerdo para la compra de Organon a su empresa matriz, AkzoNobel, por 14.400 millones de dólares. Organon tenía varias sustancias en la última fase de desarrollo, y Hassan intuyó que la asenapina era especialmente valiosa, y Organon preparaba ya su presentación de solicitud como nuevo fármaco. Organon presentó su solitud de nuevo fármaco (NDA) el 31 de agosto de 2007, y en noviembre Schering-Plough firmó el acuerdo.
En aquellos momentos, Hassan necesitaba que la FDA aprobase la asenapina, e incluso en el mismo momento en el que todavía estaba cerrando la compra de Organon, comenzó a presionar a la FDA para que lo hiciera. Llegó a decir, en la revista Fortune, que «cuando los burócratas se sienten presionados, suelen tratar de hallar la forma de solicitar más datos, en vez de aprobar el fármaco». Su mensaje político era cristalino: cuando la FDA no aprueba rápidamente las solicitudes de los nuevos medicamentos entorpece el mundo de los negocios de Estados Unidos.
El historial de Hassan como director general
Antes de adquirir Organon, Fred Hassan consiguió ser elogiado debido a que cambió la suerte de dos compañías farmacéuticas que dirigió: Pharmacia y Schering-Plough. En ambos casos, él y las compañías lo consiguieron ocultando los efectos adversos de sus fármacos de más venta, lo que posteriormente condujo a una investigación del Congreso, demandas y acuerdos, y multas multimillonarias.
Hassan fue contratado como director general de Pharmacia y Upjohn en 1997. Dos años después, negoció la fusión con Monsanto, que tenía un nuevo fármaco que acababa de comercializarse, el Celebrex® y este era el fármaco que podría reflotar Pharmacia.
Monsanto comercializó el Celebrex® conjuntamente con Pfizer. Y Pharmacia, junto a Pfizer, dijeron públicamente que este inhibidor de la Cox-2, un AINE (antiinflamatorio no esteroideo) para el tratamiento del dolor, no producía un aumento del riesgo de problemas cardiovasculares, incluyendo infartos y apoplejías. Las dos empresas hicieron esa misma declaración a pesar de que los resultados de un ensayo clínico, que las dos conocían desde 1999, demostraban justo lo contrario. Ocultar este riesgo potencialmente mortal resultó ser rentable para ambas compañías, que consiguieron unas ventas del Celebrex® de 10.200 millones de dólares entre 1999 y 2003.
En 2002 las dos empresas llevaron al mercado un segundo inhibidor de la Cox-2 (Bextra®), y esta vez también dijeron públicamente que el fármaco no elevaba el riesgo de problemas cardiovasculares. A finales de 2002, Hassan tuvo éxito al vender Pharmacia a Pfizer por 62.000 millones de dólares.
Algo más de un año después se supo que ambas compañías ocultaron al público los riesgos cardiovasculares. Bextra® fue retirado del mercado, y la FDA, en 2005, hizo que se colocara una alerta de recuadro negro en la etiqueta del Celebrex®. Pfizer tuvo que litigar durante años contra las demandas, y al final tuvo que desembolsar 894 millones de dólares a pacientes que resultaron perjudicados por ambos fármacos; otros 486 millones de dólares a los inversores que compraron acciones de Pharmacia y Pfizer entre 2000 y 2003; y una multa de 2.300 millones de dólares al gobierno federal para solventar los cargos criminales por la comercialización fraudulenta de Bextra® y otros fármacos.
Tras negociar la venta de Pharmacia, Hassan, fue elogiado por el Financial Times,que lo nombró Director General del año 1999, y debido a su éxito con esa compañía, fue contratado por Schering-Plough en abril de 2003 como director general. Schering-Plough se encontraba en un período que podría considerarse difícil, ya que la patente de su fármaco más vendido, Claritin®, finalizó en diciembre de 2002. El futuro de la compañía se encontraba ligado a Zetia® (ezetimiba), un fármaco para reducir el colesterol que la FDA había aprobado recientemente. «El éxito del Sr. Hassan puede depender de su capacidad de vender Zetia®» declaró el Wall Street Journal.
Las estatinas como Lipitor® y Crestor®, medicamentos que producían miles de millones de dólares, inhiben la producción de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), que a su vez se había demostrado que ralentizaban la aterosclerosis, la acumulación de placas en las paredes arteriales que produce infartos y accidentes cerebrovasculares. La ezetimiba funcionaba de una forma ligeramente distinta, ya que reduce el colesterol absorbido en el tubo digestivo. Aunque esto reducía los niveles de colesterol LDL, no resultaba tan eficaz como las estatinas en este aspecto, y tampoco se llegó a demostrar que este método para reducir el colesterol LDL ralentizara la arterosclerosis.
Poco antes que llegara Hassan, Schering-Plough se unió a Merck para implementar un ensayo clínico llamado ENHANCE, diseñado para evaluar si un fármaco que combinase Zetia® y Zocor® de Merck (simvastatina) podría ser más eficaz que cada estatina por separado para reducir la acumulación de placas. La simvastina era una estatina que ya había perdido la patente, y su esperanza estaba en que el ensayo ayudase a lograr que su fármaco combinado, Vytorin®, fuera el medicamento nº 1 entre los reductores del colesterol. En 2004, antes de que finalizara el ensayo ENHANCE, las empresas consiguieron que la FDA aprobara la comercialización de Vytorin® por sus efectos en la reducción del colesterol.
A finales de 2005, las dos empresas analizaron los resultados de los primeros participantes del ensayo y encontraron que no había diferencias entre las dos ramas del estudio. El cegado no se había desvelado todavía, pero con estos resultados daba lo mismo cual fuera la rama del fármaco combinado y cuál la de la estatina sola: el hecho de que no hubiera diferencia entre ambas ramas significaba que la adición de ezetibima a la simvastina no proporcionaba beneficio alguno. El ensayo finalizó en abril de 2006, y un poco después, Schering-Plough y Merck supieron definitivamente que Vytorin® fracasó en el ensayo.
ENHANCE se trataba de un estudio de alto nivel, y la comunidad de cardiología, y también los inversores, esperaban la presentación de los resultados en unas jornadas de la American Heart Association —Asociación Americana del Corazón— en otoño de 2006. El congreso se celebró sin que se presentaran los datos, lo mismo ocurrió en 2007, en las jornadas de primavera y otoño de esta asociación. En esos 18 meses, Hassan y Schering-Plough, junto a Merck, promocionaron activamente la eficacia de Vytorin®.
«Cuanto más se reduce (el colesterol) mejor es la situación», declaró Hassan a los inversores en otoño de 2007. «La evolución de la ciencia médica sigue encontrando que conseguir unos niveles cada vez más bajos del LDL es mejor para los pacientes y Vytorin® y Zetia® son unas excelentes opciones».
Ambas compañías inundaron de anuncios los espacios de las vías aéreas en 2006 y 2007 diciendo que se había demostrado mediante ensayos clínicos que Vytorin® reducía el colesterol más que Lipitor® de Pfizer y Crestor® de AstraZeneca. Los mensajes públicos fueron eficaces: Vytorin® y Zetia® generaron 3.870 millones de dólares en ventas globales en 2006 y 5.200 millones en 2007, lo que supuso casi el 70% de los beneficios de Schering-Plough este año.
Hassan fue generosamente recompensado por este éxito comercial. Además de su salario habitual su contrato como director general preveía varios incentivos en efectivo y en acciones dependiendo del rendimiento financiero de la compañía en 2007. Los bufetes de abogados, que después demandaron por fraude a Schering-Plough y Merck, estimaron que Hassan recibió incentivos por resultados en 2007 por un montante de 38,9 millones de dólares. También otros directivos recibieron bonificaciones millonarias en dólares, y un ejecutivo vendió 28 millones de dólares en acciones de Schering-Plough cuando su valor estaba al alza.
Sin embargo, Hassan y el resto de ejecutivos de Schering-Plough y Merck no podían mantener por siempre esta historia fraudulenta en las nubes. Debido a que ambas compañías no presentaron los resultados del ensayo ENHANCE en la jornada de la Asociación Americana de Cardiología en otoño de 2007, el Congreso inició una investigación, y solicitó que presentaran sus datos para diciembre. En su primera respuesta, las dos compañías, tal como informó elWall Street Journal, «crearon las actas de una reunión crucial sobre el estudio principal de su fármaco para el colesterol» al objeto de tapar sus resultados. Finalmente, el 14 de enero de 2008, las compañías anunciaron los «resultados preliminares» del ensayo ENHANCE, y reconocían que Vytorin® no mostraba un «beneficio estadísticamente significativo» respecto al placebo.
Los fiscales generales de Nueva York y Connecticut anunciaron que iban a iniciar una investigación y, seguidamente, el 31 de marzo de 2008, las dos empresas presentaron los resultados en una conferencia del Colegio Americano de Cardiología, y el New England Journal of Medicine los publicó ese mismo día. Vytorin® no consiguió «resultado alguno, de ningún tipo», explicó el investigador principal John Kastelein: «En ningún subgrupo, en ningún segmento, se dio beneficio suplementario alguno».
Cinco años más tarde, Merck desembolsó 688 millones de dólares para resolver las demandas de los inversores que compraron acciones en alguna de las dos compañías mientras se ocultaban los resultados del estudio ENHANCE. Pero para entonces, Hassan, con muchos millones en su bolsillo debido a los incentivos por resultados, había continuado hacia adelante, con la vista puesta en conseguir la aprobación de la asenapina. Este fármaco, explicó a los inversores, iba a ser un «exitazo en ventas».
Se enciende las luces rojas en la FDA
Ron Kavanagh, que entró a trabajar en la FDA en 1998, era experto en farmacología clínica, la ciencia que trata de cómo se absorben y metabolizan las sustancias químicas y su posible toxicidad. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Texas y otro más en la Universidad de Washington, estudiando la cinética y la farmacodinámica de los fármacos. Tras finalizar su formación trabajó para Merck en el departamento de asuntos de regulación interna. «Mi trabajo consistía en lograr que se aprobaran los fármacos y que fueran homologados en las agencias reguladoras del mundo», explicó.
Ron Kavanagh
Taras incorporarse a la FDA, a menudo dio conferencias y realizó presentaciones para los revisores de la FDA y el personal médico en torno a las formas en las que las empresas farmacéuticas desarrollaban los fármacos y sobre las pruebas farmacológicas que una empresa debía realizar.
En sus primeros años en la FDA aprendió a desconfiar de la investigación sobre los nuevos fármacos. Empezó en el departamento de la agencia dedicado a endocrinología, donde trabajó con un colega que detectó la toxicidad provocada por dos fármacos para la obesidad, la fenfluramina y la dexfenfluramina, que condujo a su retirada en 1997.
Luego se trasladó a la división gastrointestinal, y allí evaluó el Lotronex® (clorhidrato de alosetrón), que se iba a comercializar para el síndrome del intestino irritable en mujeres. Kavanagh pensó que había pruebas de que el fármaco podía causar colitis isquémica, un efecto adverso potencialmente letal. Aunque el fármaco se aprobó en 2000, fue retirado del mercado un año más tarde, después de que su uso provocara cinco muertes.
La retirada del fármaco por la FDA, indicó la editorial de Richard Horton en The Lancet, «desvela no sólo fallas peligrosas en el proceso de aprobación y evaluación de un fármaco, sino también del modo en el que la FDA, en concreto en su Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos, se ha convertido en un siervo de la industria».
Después, Kavanagh fue trasladado al departamento de fármacos neurológicos y psiquiátricos, y revisó la propuesta de nuevo fármaco (NDA) de Eli Lilly Cimbalta® (duloxetina). Alertó sobre posibles problemas hepáticos que podrían ocurrir con este fármaco, indicando que era un aspecto que Eli Lilly «no valoró».
A continuación, evaluó el bifeprunox, un antipsicótico atípico similar al aripiprazol en su mecanismo de acción, dado que un posee un efecto mixto agonista/antagonista tanto sobre los receptores dopaminérgicos como sobre los serotoninérgicos. Sin embargo, el bifeprunox provocaba edema cerebral y otros efectos tóxicos que causaron muertes en los ensayos clínicos, y en 2007, en parte debido a la evaluación de Kavanagh, el fármaco no fue aprobado.
Después de que Organon presentara su propuesta de nuevo fármaco (NDA) en agosto de 2007 (Schering-Plough aún no había finalizado su adquisición de esta empresa), la FDA debía evaluar si la compañía había hecho los estudios farmacológicos necesarios —la biodisponibilidad del fármaco, las vías de su metabolización, las posibles toxicidades de los metabolitos, etc.— que permitieran efectuar un análisis a fondo. En octubre, Kavanagh recomendó que, debido a un «déficit en la validación de los ensayos de los estudios farmacocinéticos», el nuevo fármaco (NDA) no se podía evaluar.
Este resultó ser el primer pistoletazo de salida en lo que acabaría convirtiéndose en una batalla con sus jefes de la FDA en torno a la asenapina. El director del departamento de psiquiatría del Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos de la FDA, Thomas Laughren, lo desautorizó, lo que significaba que el proceso de revisión —la evaluación de la eficacia y seguridad de los resultados de los ensayos— se iniciaba en ese mismo momento.
Los datos sobre la eficacia
Esquizofrenia
Organon había realizado cuatro ensayos, con una duración de seis semanas, de tratamiento de la esquizofrenia con asenapina. Los pacientes reclutados para los ensayos fueron retirados de los antipsicóticos que estaban tomando y fueron asignados aleatoriamente bien a la asenapina, al placebo, o a otro fármaco de comparación. El criterio de evaluación primario o principal era la reducción de los síntomas, medidos con laEscala de Síntomas Positivos y Negativos(PANSS). La PANSS evalúa 30 síntomas mediante una escala del 1 al 7, lo que significa que las puntuaciones totales pueden oscilar desde 30 a 210. En el ensayo, los pacientes podían recibir también otros fármacos: zolpidem, zalepam, hidrato de cloral, una benzodiacepina, y fármacos anticolinérgicos para tratar los efectos extrapiramidales adversos.
Entre los cuatro ensayos, se realizaron un total de seis pruebas de la asenapina contra placebo: tres pruebas con una dosis de 5 mg (administrada por vía sublingual dos veces al día); dos pruebas con una dosis de 10 mg dos veces al día, y una prueba con una pauta de dosificación flexible (de 5 mg a 10 mg). En cuatro de las seis pruebas, la asenapina no superó al placebo. En la quinta, una dosis de 5 mg proporcionó una mejoría «estadísticamente significativa» respecto al placebo, pero el fármaco de comparación —la risperidona— no mejoraba al placebo, y cuando el fármaco de comparación en alguno de los ensayos no mejora al placebo se considera que se trata de un estudio fallido. Tal como se explicó en un artículo de 2008 publicado en la revista Psychiatry, «No es posible alcanzar conclusión alguna acerca del fármaco que se está investigando cuando el estudio es fallido».
Por lo tanto, sólo en un caso, entre las seis pruebas, se consiguió un resultado positivo «significativo» a favor de la asenapina. Y en este caso, la disminución del PANSS consistió en 16,2 puntos en la dosis de 5 mg, 14,9 en la dosis de 10 mg, 15,4 en el haloperidol y 10,7 en el placebo. A pesar de que en la práctica no se dieron diferencias en la reducción de los síntomas entre las dosis de 5 mg y 10 mg de asenapina (1,3 puntos en una escala de 210 puntos), la dosis de 5 mg apenas superó la línea de «significación estadística» respecto al placebo, mientras que la dosis de 10 mg no lo consiguió. Un total de 70 pacientes entre el grupo de los 114 asignados aleatoriamente a la dosis de 5 mg completaron el ensayo de seis semanas.
Estos fueron los datos de eficacia. El hecho de que se permitiera usar fármacos concomitantes —tres sedantes distintos, un fármaco contra la ansiedad y otro para los síntomas parkinsonianos— también significaba que no se realizaron ensayos con la asenapina como monoterapia para los síntomas psicóticos.
Por último, los investigadores habían determinado que se necesita que haya al menos una diferencia de 15 puntos en la escala PANSS entre el medicamento y el placebo al finalizar el ensayo para que un medicamento muestre un beneficio que sea «clínicamente significativo». Sin embargo, en los cuatro ensayos clínicos, no hubo ni un solo caso, para cualquier dosis de asenapina, que se aproximara a este estándar.
Trastorno Bipolar Tipo I
Organon llevó a cabo dos estudios de tres semanas de duración con la asenapina, ambos con una dosis flexible de 5 mg a 10 mg (dos veces al día), para tratar los episodios maníacos y mixtos en pacientes con trastorno bipolar tipo I. La medida de punto final principal era la disminución de los síntomas en la Escala de Young para la evaluación de la manía(YMRS). Se trata de una escala de 60 puntos, y en este estudio, los individuos reclutados debían tener una puntuación de 20 o mayor.
En los dos estudios, se consideró que la asenapina proporcionaba un beneficio estadísticamente significativo comparado al placebo. La diferencia entre los dos grupos en uno de los estudios fue de 3,7 puntos en la escala YMRS y, en el otro fue de 5,3 puntos. Sin embargo, en los dos estudios, el fármaco de comparación, la olanzapina, mostraba una reducción de los síntomas mayor que la asenapina.
En cuanto al beneficio en el mundo real de este fármaco en los pacientes bipolares, los investigadores habían determinado que se precisaba una diferencia en la puntuación de 6,6 puntos en la escala de YMRS para que un fármaco proporcionara un beneficio «clínicamente significativo» en comparación al placebo. La asenapina no consiguió este requisito en ninguno de los dos ensayos.
Resumen respecto a los datos de seguridad
En los seis estudios controlados contra placebo (cuatro sobre la esquizofrenia y dos sobre el trastorno bipolar), fueron 2.251 pacientes los que se vieron expuestos a la asenapina. Once fallecieron y el 14% sufrió un suceso adverso grave (que puso su vida en peligro o precisó de una hospitalización). El 78% experimentó algún tipo de suceso adverso; los efectos secundarios más frecuentes fueron sedación, mareos, aumento de peso, síntomas extrapiramidales, y entumecimiento en boca y lengua.
Organon también realizó varios estudios no controlados, y por ello la base de datos completa referente a la seguridad incluyó a 3.457 pacientes que estuvieron expuestos a la asenapina. Fallecieron 22, incluyendo a 8 por suicidio. Ocho fallecieron debido a problemas cardíacos y respiratorios, y se dio la muerte de un neonato. El bebé falleció horas después de nacer prematuramente, a las 32 semanas de embarazo de una mujer que participó en el ensayo y que fue tratada con asenapina.
La revisión de Kavanagh
Aunque previamente Kavanagh ya dijo que Schering-Plough no suministró la información suficiente para realizar un examen farmacológico adecuado, en la primavera de 2008 se le encargó la responsabilidad de hacer precisamente este examen, como parte de la evaluación general de la FDA acerca de la eficacia y seguridad de la asenapina.
Muy pronto, Kavanagh señaló que los datos sobre la eficacia en la esquizofrenia indicaban que eran poco convincentes, especialmente considerando de forma conjunta los cuatro estudios —con las seis pruebas de la asenapina— como un corpus probatorio.
A primera vista, daba la impresión que los resultados de los estudios sobre el trastorno bipolar eran convincentes, y pasaron fácilmente el requisito de las «dos pruebas positivas» para la aprobación de la FDA. Sin embargo, Kavanagh analizó más a fondo los dos estudios sobre el trastorno bipolar, y dividió a los pacientes en «quintiles» según la gravedad de sus síntomas en la línea basal, y descubrió que en aquellos pacientes con síntomas bipolares entre leves y moderados (con puntuación YMRS inferior a 27), el fármaco no proporcionaba beneficio alguno. La tasa de mejoría del grupo placebo y de este subgrupo de pacientes con trastorno bipolar prácticamente era la misma en las tres semanas.
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Por lo tanto, la relación riesgo-beneficio en los pacientes con esquizofrenia y para alrededor del 50% de todos los pacientes con trastorno bipolar Tipo I resultaba evidente. Estos se verían expuestos a los daños de este fármaco sin obtener beneficio alguno, y en consecuencia el tratamiento con seguridad causaría más daño que beneficio.
Existían muchas inquietudes evidentes en la base de datos de seguridad: riesgos cardíacos, toxicidad hepática, daños renales, etc. Y Kavanagh encontró otra nueva inquietud. Había hablado con un antiguo revisor de la FDA que se fue a trabajar con la industria y tenía experiencia con la asenapina, y este «informante» le alertó de que había problemas ya que actuaba como un «agonista inverso» del receptor 5HT2B (un receptor serotoninérgico). La activación de este receptor por la combinación fen-phenfue identificada antes como una causa posible de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y estenosis de la válvula cardíaca. Lo que hizo que Kavanagh se preocupara de que la HAP pudiera provocar abortos espontáneos y un incremento de muertes de neonatos.
Por ello Kavanagh dirigió su atención a los registros de fallecimientos en los estudios de la asenapina, revisando el formulario de informe de cada caso. Se trata de los formularios que los investigadores en cada lugar cumplimentan sobre cada paciente, que luego la compañía farmacéutica sintetiza en un resumen de seguridad para cada NDA (fármaco nuevo a aprobar). Kavanagh también revisó los estudios realizados en animales y los estudios con voluntarios sanos a la espera de identificar posibles toxicidades de los fármacos.
Esta investigación le llevó a identificar una serie de problemas de seguridad. También encontró casos concretos en los que parecía que Schering-Plough ocultaba o maquillaba los posibles riesgos de la asenapina.
Muertes de neonatos
Aunque el tema de las muertes de neonatos aparecía en el resumen de seguridad, esto no fue indicado en las revisiones médicas previas de la FDA como causa de preocupación real. Se dijo que la madre había tenido abortos espontáneos antes, y se pensó que esto explicaba la muerte del bebé, aunque el investigador que trató a esta mujer declaró que la muerte del bebé «posiblemente se relacionaba» con la asenapina.
Los estudios con animales aportaban argumentos para pensar que este podría ser el caso. Tanto en ratas como en conejos la exposición a la asenapina en el embarazo provocó un aumento «de pérdidas tras la inoculación de cualquier dosis», lo que significaba que se producía un aumenta de la muerte de embriones antes del nacimiento. En los estudios con ratas, también hubo un marcado incremento de «muertes tempranas de las crías» hasta el «día 21 tras el parto».
Además, los estudios con animales alertaban de otros riesgos congénitos: anormalidades en la formación ósea y los tejidos conectivos, y en un perrito se encontró una deformidad cardíaca.
Estos hallazgos no se mencionaron en las revisiones de seguridad que Kavanagh había leído hasta aquel momento. Kavanagh pensó que se trataba de un posible riesgo tóxico que Schering-Plough ocultó deliberadamente, al presentar su solicitud como nuevo fármaco (NDA).
Muertes por alteraciones cardíacas
Ocho pacientes que fueron expuestos a la asenapina fallecieron por problemas cardíacos o respiratorios. Aunque la FDA, en sus revisiones iniciales, no atribuyó estas muertes a una posible relación con la asenapina, se encontró que el fármaco causa una prolongación del intervalo QT en algunos pacientes, lo que significa que el corazón tarda más de lo normal en activarse entre los latidos. Esta es una señal de advertencia de un posible daño cardíaco.
Al examinar los estudios con voluntarios sanos, Kavanagh descubrió que en una ocasión un hombre de 27 años, descrito como apto y que no era fumador, sufrió un paro cardíaco tras la administración de asenapina. «No hay duda de que se volvió asistólico y, tal como se señaló, hubo que practicar un masaje cardíaco para mantener su funcionamiento», anotó el cardiólogo de la compañía, Graham Jackson, en su informe de diciembre de 1991. «Resulta casi seguro que hay que clasificarlo como un efecto provocado por el fármaco, como un efecto adverso grave en el sistema rector del corazón»,
Sin embargo, Schering-Plough describió ese incidente de una forma distinta en su resumen de las pruebas realizadas con voluntarios sanos. La descripción realizada se refería a un hombre de 27 años que sufrió un episodio de «bradicardia refleja neuralmente mediada», que, según escribió el revisor de la FDA, «es un suceso benigno, autolimitado, y la causa más frecuente de un síncope vasovagal».
Estas descripciones hablan de dos sucesos muy diferentes. La asistolia se narra en los diccionarios médicos como un «un paro del ritmo cardíaco sin actividad eléctrica apreciable en el monitor de electrocardiograma. El corazón no funciona. Es una condición que pone en peligro la vida y que requiere una acción inmediata». El síncope vasovagal se describe en los diccionarios médicos como algo que «ocurre cuando alguien se desmaya porque el cuerpo reacciona exageradamente a ciertos desencadenantes, como la visión de sangre o por ansiedad emocional extrema».
Para Kavanagh, se trataba de un segundo caso de corrupción: un paro cardíaco en un voluntario sano se había transformado en un episodio de desvanecimiento en la NDA.
Anafilaxia
Mientras Kavanagh revisaba los formularios de informe en los casos de 22 muertes, encontró uno que hacía referencia a una mujer de 57 años con esquizofrenia que, tras permanecer en tratamiento con asenapina durante 470 días, sufrió un brote de «edema de Quincke». Esta es una reacción alérgica que causa una hinchazón en la parte posterior de la garganta o la úvula que puede bloquear las vías respiratorias superiores, y el informe del caso indicaba que la mujer había permanecido en un respirador durante cuatro días tras sufrir esta «insuficiencia respiratoria».
Sin embargo, el resumen de seguridad sobre esta mujer no refería una posible reacción alérgica. Simplemente decía que desarrolló «una repentina insuficiencia respiratoria […] la causa de muerte fue una embolia pulmonar».
Suicidios
Hubo ocho suicidios entre los 3.451 pacientes expuestos a la asenapina en los estudios a corto y largo plazo del fármaco (en comparación a ningún suicidio entre los 706 pacientes con placebo en los ensayos a corto plazo). Cinco de los ocho ocurrieron dentro de los 33 días de la exposición inicial al fármaco: dos por ahorcamiento, dos por precipitación, y el quinto por un método no conocido.
Esta aparición de suicidios dentro del mes de exposición a la asenapina se podría considerar una señal de suicidio provocado por la acatisia inducida por el fármaco. La acatisia es un factor de riesgo conocido de suicidio, y el resumen de seguridad, de hecho, afirmaba que 1 de cada 16 pacientes expuestos a la asenapina experimentó este efecto adverso.
Además, razonó Kavanagh, este fármaco actuaba sobre el sistema serotoninérgico, al igual que los antidepresivos ISRS que, según la FDA, incrementan el riesgo de conducta suicida en niños y adolescentes. Esta era otra preocupación que debía tenerse en cuenta e investigarse más a fondo.
Sin embargo, los revisores de la FDA, siguiendo lo indicado en el resumen de seguridad realizado por Schering-Plough, consideraron estos suicidios como un riesgo inherente a la «enfermedad» (esquizofrenia y bipolaridad). Se dieron cuatro suicidios entre quienes fueron tratados con olanzapina, y una vez que se calculó la tasa de suicidios según «paciente y año» de cada fármaco, fue igual en ambos: 1,3 suicidios por cada 100 paciente y año. La olanzapina estaba en el mercado más de una década y, por lo tanto, el suicidio no parecía constituir una preocupación particular en este otro fármaco.
¿Es esto un «efecto de clase»?
[Los «efectos de clase» se refieren a resultados y efectos beneficiosos o adversos similares en un tipo de fármacos. N. del T.].
Después de que Kavanagh evaluara la eficacia de la asenapina en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I, y determinara que no ofrecía ningún beneficio en la reducción de la manía de los pacientes bipolares tipo I con síntomas de leves a moderados, evaluó los datos de eficacia de otros atípicos distintos que se habían testado en el trastorno bipolar I: Zyprexa®, Risperdal®, Geodon® e Invega®. Descubrió que el patrón también era válido para estos medicamentos: no eran eficaces en quienes tenían síntomas leves o moderados.
Tal como Kavanagh observaba ahora, el proceso de revisión llevó a aprobar varios atípicos para esa categoría diagnóstica, a pesar de que el 50% de los pacientes bipolares tipo I no tendrían beneficio alguno y se encontrarían expuestos a los muchos peligros de estos fármacos. Estos fármacos tenían una alerta de recuadro negro con la advertencia de que incrementaban el riesgo de muerte en ancianos, y además se sabía que los atípicos podían provocar una disfunción metabólica que aumentaba el riesgo de muerte prematura. Como mínimo, razonó Kavanagh, la FDA debería mostrar esta información —que la asenapina era ineficaz en los pacientes con trastorno bipolar I con síntomas de leves a moderados— en el prospecto, y colocarla también en los prospectos de los demás atípicos.
La denuncia de Kavanagh
La evaluación de la farmacología clínica de la asenapina de Kavanagh se programó para el 15 de mayo de 2008, y al menos una semana antes dio la voz de alarma, declarando en una gran reunión de la agencia que pensaba que este fármaco era peligroso y en gran parte ineficaz, y que Schering-Plough intentó de ocultar los riesgos. Aunque su informe de 520 páginas estaba lleno de detalles técnicos sobre la biodisponibilidad del fármaco, cómo se metabolizaba, etc., Kavanagh tenía una historia personal que alentaba su oposición a este fármaco.
Según declaró, el mismo padeció una «enfermedad mental». Sufrió más de una docena de episodios depresivos, incluyendo una hospitalización, y no encontró particularmente útiles los antidepresivos. Tenía unos 40 años cuando le habló a un psiquiatra sobre una época de su vida en la que estuvo enamorado, la describió como un período en el que se sintió muy feliz. El psiquiatra consideró que era una prueba de manía y diagnosticó a Kavanagh un trastorno bipolar. A pesar de que Kavanagh no estuvo de acuerdo con el diagnóstico y no tomó los medicamentos para el trastorno bipolar, refirió esta vulnerabilidad personal al plantear sus argumentos sobre la asenapina ante la FDA.
Como escribió después: «También dije que el fármaco, al igual que otros, no solo se podría usar para lo que se revisaba actualmente, sino que en el futuro también se podría aprobar para otras enfermedades, que yo mismo o mi hijo podemos sufrir, o para la que me diagnosticaron erróneamente (algo que es frecuente entre las personas con enfermedades psiquiátricas), o que podría promocionarse para usarse fuera de indicación en nuestras enfermedades y por ello encontrarnos personalmente afectados».
El 16 de mayo, escribió a sus superiores de la FDA que modificaba su recomendación a «no aprobación». Le preocupaban las muertes en los ensayos, y declaraba que creía que esta toxicidad «estaba mediada por el hecho de ser agonista del receptor 5HT2B». Además, escribió, había pruebas de que el «patrocinador conocía esta toxicidad, y que, de forma concreta, intentó evitar que la detectáramos». Y al final, estaba el daño que podría proceder de los usos fuera de indicación de la asenapina.
«Simplemente, no creo que haya nada que se pueda hacer para educar adecuadamente a los médicos y a los pacientes sobre los riesgos y el uso fuera de indicación, y nos enfrentaremos a una epidemia de toxicidades cardíacas y pulmonares potencialmente letales en niños al cabo de varios años», escribió.
Una semana más tarde, con sus emociones a flor de piel, envió un correo electrónico a Janet Woodcock, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos, para informarle de una «amenaza inminente de salud pública» asociada a la asenapina y a la prescripción de los atípicos ya aprobados a los pacientes bipolares con síntomas moderados.
Le indicaba que estaba preparado para trasladar fuera de la agencia sus inquietudes. «He notificado a la división clínica de la supuesta actividad penal del patrocinador (es decir, no informar sobre eventos adversos graves y muertes tal como se le exige), y he solicitado una investigación penal», le dijo a Woodcock. «Sin embargo, la división clínica aparentemente ha tratado de encubrirlo».
Esa última frase seguramente lo llevaría a colisionar con sus colegas, y el 30 de mayo, Kavanagh escribió a Woodcock que sus superiores le «acosaban» y que ya no confiaba en el «proceso» interno de la agencia para responder a sus denuncias. A partir de este momento, le dijo: «Prefiero dirigirme al Congreso». A ella le dijo que la agencia no estaba haciendo su trabajo.
«No me gusta lo que ha ocurrido en los últimos años. En base a mi experiencia, creo que el proceso de revisión ha pasado (al menos a nivel de la revisión) de ser colegiada, colaborativa, eficiente e intentar tomar decisiones equilibradas, a permanecer atascada en la burocracia, con revisores que simplemente cortan y pegan lo que dicen los patrocinadores, sin realizar una evaluación crítica, siendo sumamente ineficientes, limando las aristas sólo para cumplir con los plazos y evitar ser objeto de represalias, y con todo el mundo a la defensiva».
Kavanagh se puso en contacto con la Oficina del Inspector General y con el Senador de Iowa Charles Grassley. En junio, presentó dos cambios a su revisión del 15 de mayo, detallando y documentando aún más sus motivos. Sus colegas de la FDA, escribió el 30 de junio, eran «cómplices» de Schering-Plough en actividades penales.
Por entonces, pudo saber que su futuro en la FDA había terminado. «Cuando empecé a plantear estas cuestiones sobre la seguridad a principios de mayo, sabía que esto era el final de mi carrera», dijo.
Thomas Laughren de la FDA
Cuando acudió a informar al Congreso, Kavanagh presentó la inminente aprobación de la asenapina por la FDA como una desviación de la norma. Sin embargo, había un registro de 20 años de aprobaciones de fármacos psiquiátricos que probaba que eso no era así. Bajo la dirección de Thomas Laughren, la FDA tenía un historial de aprobación de fármacos psiquiátricos que tenían, en el mejor de los casos, una eficacia marginal, y sabiendo que la compañía patrocinadora intentó ocultar, o al menos maquillar, los efectos adversos del fármaco.
Teniendo en cuenta ese historial, que ya había sido bien documentado, las acusaciones de Kavanagh en este caso eran en realidad un cargo contra los procedimientos operativos estándar de la FDA, al menos en la división de psiquiatría. Y la NDA de la asenapina no era un caso particularmente grave.
Thomas Laughren
Laughren llegó a la FDA en 1985, trabajó primero como jefe de equipo en la División de Productos de Drogas Neurofarmacéuticas. Como Laughren escribió más tarde, en este puesto «supervisaba directamente a los profesionales clínicos implicados en la revisión de todas las actividades de desarrollo de fármacos llevadas a cabo en la IND y la evaluación de todas las NDA y las nuevas solicitudes de ampliación de los fármacos psiquiátricos». En 2005, se convirtió en el director de la División de Productos Psiquiátricos, donde continuó supervisando la «revisión de todas las NDA».
El primer NDA que Laughren habría revisado en su puesto como jefe de equipo habría sido el Prozac® (fluoxetina). Aunque este fármaco se promocionó públicamente como un fármaco innovador para la depresión después de su aprobación a finales de 1987, los ensayos clínicos mostraban una historia totalmente distinta.
Justo al principio de los ensayos clínicos con la fluoxetina, se descubrió que podía inducir una intensa agitación en algunos pacientes. En respuesta, Eli Lilly modificó los protocolos del ensayo para que los pacientes pudieran recibir una benzodiacepina como medicación concomitante. Como admitió más tarde Dorothy Dobb de Eli Lilly en un caso legal, esto era «científicamente inadecuado», ya que «confundía los resultados» e «interfería con el análisis tanto de la seguridad como de la eficacia».
Eli Lilly realizó cinco ensayos clínicos con su fármaco, y uniendo los resultados de los cinco estudios, la mejora en las puntuaciones mediante la escala de HAM-D (Escala de Hamilton para la depresión), que se usa para evaluar los síntomas depresivos, era de solo un punto superior en los pacientes con fluoxetina que en el grupo placebo, una diferencia insignificante. Además, Eli Lilly realizó diversas artimañas en la codificación, e hizo que sus investigadores registraran los sucesos adversos asociados al fármaco como «síntomas de depresión», y cambiaran, en los formularios del informe de casos, la «ideación suicida» como formas de «depresión».
Los revisores médicos de la FDA descubrieron gran parte de este engaño. David Graham, revisor de la FDA, escribió que Eli Lilly se dedicó a «desinformar a gran escala» sobre el daño que la fluoxetina podría causar.
Aún así, la FDA dio su aprobación a la fluoxetina, y la eclosión de los ISRSs se puso en marcha. Otras compañías desarrollaron antidepresivos ISRS similares, y la FDA mantuvo el mismo patrón establecido para la fluoxetina. Pfizer realizó seis estudios clínicos con sertralina (Zoloft®), y en cuatro de ellos, no llegó a superar al placebo. El quinto estudio se consideró «cuestionable», y el sexto resultó favorable a la sertralina. Como confesó un empleado de Pfizer en un memorándum del 11 de abril de 1991, la sertralina «tuvo una evaluación desfavorable en varios países. La cuestión clave compartida era que los reguladores no están convencidos de la eficacia de la sertralina comparado con el placebo».
Aún así la FDA dio luz verde a Pfizer, y rápidamente Zoloft® se convirtió en un fármaco de venta máxima. Los datos de eficacia de los ISRS siguientes fueron muy parecidos.
Lo próximo fueron los antipsicóticos atípicos, siendo la risperidona (Risperdal®) y la olanzapina (Zyprexa®) los primeros. Johnson & Johnson, en sus ensayos con la risperidona, comparó distintas dosis de risperidona con una dosis elevada de de haloperidol (el fármaco de comparación), un diseño que permitió a Janssen elegir los mejores resultados de una de las tres dosis de risperidona comparadas con una dosis de haloperidol que seguramente causaba muchos efectos adversos. Se trataba de un diseño sesgado, mediante el cual se podía esperar que la risperidona mostrara un perfil positivo, pero los revisores de la FDA no se dejaron engañar. Como señalaron, estos estudios «no poseían la capacidad de efectuar una comparativa con sentido entre los dos fármacos».
Igualmente, los revisores de la FDA llegaron a la conclusión de que los ensayos de Eli Lilly con la olanzapina contra el haloperidol tenían un «sesgo de diseño» y, por lo tanto, su gran ensayo de fase III, que no disponía de un grupo control, suministraba «pocos datos útiles sobre su eficacia». Veinte pacientes tratados con olanzapina fallecieron en los ensayos, y Paul Leber de la FDA alertó de que «nadie se tendría que sorprender si después de su comercialización se encontraran efectos de cualquier tipo y gravedad que no se identificaron previamente [en los ensayos] en referencia al uso de la olanzapina».
Así se evaluaron los fármacos psiquiátricos y de este modo se desarrolló su aprobación en la primera década en la que Laughren estuvo trabajando como director de equipo en la División de Productos Neurofarmacéuticos de la FDA. Se aprobaron fármacos que mostraban poca eficacia, que fueron testados mediante ensayos sesgados, e incluso se minimizaron o se ocultaron sus riesgos, y después se promocionaron como fármacos innovadores, consiguiendo ventas multimillonarias.
Muchas de las empresas farmacéuticas activaron un marketing muy incisivo al objeto de que sus fármacos fueran usados fuera de indicación en niños y en un porcentaje cada vez mayor en adultos. Casi siempre la FDA se mantuvo al margen cuando esto sucedía, y lo que hoy se puede entender es que la venta de fármacos psiquiátricos en esa época se transformó en una actividad fraudulenta. Eli Lilly, Johnson & Johnson, GlaxoSmithKline, Astra Zeneca, Abbot, Bristol Myers Squibb, Park Davis, Forest Laboratories, Novartis, Warner-Lambert y Otsuka al final tuvieron que pagar multas al gobierno federal en base a una comercialización, fuera de indicación, indebida de sus fármacos psiquiátricos, y varias de ellas fueron declaradas culpables de cargos penales.
Aún así, mientras trabajaba para la FDA, Laughren ayudó a promocionar los fármacos psiquiátricos y su uso fuera de indicación. En una denuncia presentada en 2007 ante Andrew von Eschenbach del Comisionado de la FDA, la Alliance for Human Research Protection(AHRP) —Alianza para la Protección de la Investigación en Seres Humanos—, una organización de vigilancia, preparó una lista detallada de los «vínculos colaborativos de Laughren con los ejecutivos de la industria farmacéutica y con psiquiatras financiados por la industria en el ámbito académico y las asociaciones profesionales».
El AHRP proporcionó los enlaces a los documentos originales en su denuncia. Entre las actividades de Laughren figuraban:
- Participar en un panel de consenso financiado por la industria y convocado por la American Academy of Child and Adolescent Psychiatry —Academia Americana de Psiquiatría Infantil y Adolescente—, en el que se recomendaba el uso de fármacos fuera de indicación en niños.
- Coautoría en más de una docena de artículos junto a «líderes de opinión clave» financiados por la industria, a quienes se les pagaba para que trabajaran como consultores, asesores y oradores. En una ocasión, fue coautor del capítulo de un libro junto a la directora médica de Eli Lilly, Leigh Thompson.
- Participar en un «panel de desarrollo» de una conferencia sobre «Trastornos del estado de ánimo» escrita y firmada por importantes empresas farmacéuticas. El informe de 2002 dio apoyo para evaluar la depresión en una amplia gama de pacientes con dolencias físicas —-enfermedades cardiovasculares, cáncer, Parkinson, SIDA y otras— que probablemente ampliaría el mercado de los fármacos psiquiátricos.
Además Laughren llegó irritar a muchos padres cuando se conoció que desestimó la cuestión de que los ISRS activaran impulsos suicidas en niños. En 1996, según la denuncia de la AHRP, un funcionario de evaluación médica de la FDA informó de una incidencia siete veces mayor de suicidios en los niños a los que se recetó sertralina. En respuesta, Laughren escribió: «No considero que estos datos supongan una señal sobre el suicidio, ni en adultos ni en niños».
Luego, en 2004, Laughren impidió que un revisor de la FDA, Andrew Mosholder, hablara ante una audiencia pública acerca del posible incremento del riesgo suicida en niños y adolescentes cuando tomaban antidepresivos. Mosholder llegó a la conclusión de que los datos del ensayo demostraban que así era, pero Laughren y otros funcionarios de la FDA, según informó el Wall Street Journal, temieron que «condenara a los fármacos con demasiada vehemencia ante el comité asesor». Laughren presentó el análisis de Moshholder, pero «subrayó la falta de fiabilidad de los datos en vez del posible riesgo atribuible a los fármacos».
La denuncia de AHRP aportaba detalles de otros casos en los que Laughren trabajó al objeto de conseguir la aprobación de un fármaco cuando otros revisores de la FDA encontraron señales de alerta. En 2007, los empleados médicos de la FDA recomendaron que se rechazara la solicitud de Eli Lilly para el uso pediátrico de Zyprexa®, tanto por motivos de seguridad como debido a que casi la mitad de todos los datos procedían de Rusia, y que los profesionales de la FDA sospechaban que podían ser fraudulentos. Sin embargo, el 29 de abril de 2007, Laughren rechazó las alertas e indicó que se «aprobara» la solicitud de Eli Lilly para su uso pediátrico.
Este era el estándar que prevalecía para aprobar las NDA de los fármacos psiquiátricos bajo la dirección de Laughren. Era una historia en la que la agencia que se hacía a un lado cuando se buscaban las pruebas de «eficacia», toleraba los «sesgos de diseño» de los ensayos, y permitía que los patrocinadores maquillaran los informes de seguridad que, de un modo u otro, trataban de ocultar los posibles efectos dañinos de sus fármacos.
El mandato del Congreso
Aún con todo Laughren recibió bastantes críticas externas por sus esfuerzos en conseguir la aprobación de nuevos fármacos, siguiendo la solicitud que el Congreso realizó en la década de 1990. En la era de Reagan, los grupos conservadores denunciaban con frecuencia que la FDA, con sus revisiones prolongadas de los NDA, frenaba los intereses comerciales de las compañías farmacéuticas, y en ese sentido argumentaban que se comprometían la salud pública. Newt Gingrich, que ascendió a Presidente de la Cámara en 1995, denunció que la FDA era el «el mayor destructor de empleos de América». El mensaje era claro: la FDA debía convertirse en una agencia que ayudaraa llevar al mercado los nuevos fármacos.
Un poco antes, las empresas farmacéuticas consiguieron también una influencia económica sobre este proceso de evaluación. En 1992, el Congreso aprobó la Prescription Drug User Fee Act(PDUFA) —la Ley de tarifas para los usuarios de fármacos de prescripción—, que exigía que las empresas farmacéuticas financiaran las evaluaciones que llevaría a cabo la FDA en sus solicitudes de aprobación de nuevos fármacos. Esto proporcionó a la industria una influencia financiera sobre la FDA, y en el caso de que la agencia no aprobara más fácilmente los fármacos, la industria podría presionar fuertemente contra esta ley cuando llegara el momento, cada cinco años, de que el Congreso tuviera que renovarla.
Todo esto sirvió para corromper la FDA. En 2006 en una encuesta realizada entre los científicos de la FDA, una quinta parte respondió que «se les había solicitado, por razones no científicas, que retiraran o modificaran de manera indebida la información técnica o sus conclusiones en un documento científico de la FDA». El 40% dijo temer represalias en el caso de expresar en público sus inquietudes en torno a la seguridad.
Mientras tanto, David Graham, que fue quien advirtió de la falta de información de Eli Lilly sobre los daños que provocaba el Prozac®, explicó en el Congreso en 2004 que sus superiores le dijeron «que no advirtiera en público sobre los daños de fármacos como Vioxx®», que al final fue retirado del mercado. Explicó que después de alertar al público, «la dirección de la FDA le marginó, y ya no se le pidió su participación en la evaluación de ninguna cuestión asociada a la seguridad de los fármacos. Fue una especie de ostracismo».
Al año siguiente, Graham, que entonces era el director asociado de la Oficina de Seguridad de Fármacos de de la FDA, declaró que la «FDA está sustancialmente sesgada a favor de la industria farmacéutica. Considera a la industria como su cliente, que debe representar y promover sus intereses. Considera que su misión principal es aprobar tantos fármacos como se pueda, sin que importe el que los medicamentos sean seguros o necesarios».
Teniendo en cuenta esta historia y la política de la agencia, las reclamaciones de Kavanagh, tanto dentro de la agencia como en el Congreso y en la Oficina del Inspector General, muy posiblemente caerían en saco roto. No había nada inhabitualen la inminente aprobación de la asenapina por parte de la agencia. Y él podía esperar su condenado al ostracismo, o quizás algo peor, al provocar un alboroto legal ante la aprobación.
Esto era solo más de lo mismo, e incluso a pesar de que la FDA estaba llevando el proceso de evaluación, Hassan expresó públicamente su consternación en un artículo en primera plana del Wall Street Journaldebido a que la asenapina aún no se había aprobado: « ¿Qué se necesita para que se aprueben nuevos fármacos? El hecho es que no lo sabemos».
El artículo, titulado «Los fabricantes de fármacos dicen que el modelo sobre la seguridad de la FDA ralentiza el desarrollo de nuevos fármacos», se publicó el 30 de junio de 2008. Eso ocurrió tres meses después de que el fraude de Zetia® llegara a los titulares de los medios, y aún así, en este artículo, Hassan tuvo la proyección —y el fundamento moral— para poder quejarse de la lentitud de la FDA en la aprobación de la asenapina.
Se desestiman las denuncias de Kavanagh
La denuncia de Kavanagh se desestimó rápidamente. Un par de agentes del FBI lo entrevistaron, pero concluyeron que se trataba de un caso de distintas opiniones dentro de la FDA sobre la eficacia y la seguridad de la asenapina. Al mismo tiempo, tanto el que revisaba los datos en la FDA, Robert Levin, como Laughren, redactaron los informes de síntesis acerca de la seguridad en la agencia, y se dio carpetazo al asunto.
En un análisis del 26 de junio, Levin suministró unas breves reseñas de los 22 fallecimientos entre los pacientes tratados con asenapina. Descartó todos los casos menos dos como «probablemente no asociados» al fármaco, e incluso en los otros dos quitó importancia a su posible significado.
Sobre el suicidio de un hombre de 67 años, en el que un investigador, en el formulario de informe del caso, concluía que «posiblemente» se asociaba con el medicamento, pero, señaló Levin, el investigador «no proporcionaba una justificación clara de ello». La muerte del neonato, aunque posiblemente asociada al fármaco, también se podría explicar en base al historial de la madre «con tres partos prematuros previos», escribió.
Y en esto consistió la valoración de salubridad para aprobar el fármaco. Tampoco se mencionó una muerte por reacción alérgica; tal como lo expresaba el resumen sobre seguridad de la compañía, la mujer de 57 años murió de una embolia pulmonar.
El 1 de agosto, Laughren resolvió que la asenapina se podía aprobar tanto para la esquizofrenia como para el trastorno bipolar tipo I. Escribió unas pocas líneas sobre cada una de las principales preocupaciones de Kavanagh.
Sobre la falta de eficacia de la asenapina en la esquizofrenia: «Por lo que he verificado, él [Kavanagh] no presentó un argumento válido que apoyase estas afirmaciones generales».
Sobre la falta de eficacia de la asenapina en pacientes bipolares tipo I con síntomas leves a moderados: «Considero que [su análisis] muestra un enfoque erróneo al examinar estos datos. […] estas puntuaciones de intensidad carecen de importancia diagnóstica y no resulta adecuado sugerir que la severidad al inicio se deba usar para seleccionar a los pacientes para el tratamiento. En mi opinión, la interpretación correcta de estos datos es que la asenapina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento agudo de la manía y en los episodios mixtos, y creo que se debe dejar a los clínicos la decisión de cómo seleccionar a los pacientes para el tratamiento».
Acerca de que la compañía ocultó los riesgos de seguridad: No hay razón para pensar que el agonismo del receptor 5HT2B constituya un riesgo particular; la mujer embarazada cuyo recién nacido murió tenía antecedentes de embarazos problemáticos; el voluntario sano sufrió un episodio de desmayo, no un paro cardíaco; no hubo pruebas de que la mujer de 57 años falleciera de una reacción alérgica; y el suicidio es un riesgo en ambas enfermedades.
«No comparto la opinión [de Kavanagh] de que el patrocinador no entregara la información necesaria sobre la seguridad que poseía, o que tergiversara la que presentó en un intento de engañar, al menos en base a lo que he revisado», escribió Laughren.
Había un aspecto del informe de Kavanagh en la División de Farmacología Clínica (OCP) que Laughren consideró acertado, y era que la compañía necesitaba proporcionar más información sobre los metabolitos del fármaco. «Aunque la OCP tiene razón en sus consideraciones, y aunque hay poca garantía de que los datos sobre los efectos carcinógenos en animales y los datos de toxicidad reproductiva sean relevantes en los humanos, en realidad sabemos muy poco sobre lo que ocurre en humanos. Hasta que se dilucide esta cuestión, tiendo a estar de acuerdo con la OCP en que esta es una deficiencia importante».
Quince días después de que Laughren escribiera su informe «aprobatorio», Kavanagh fue expulsado de la FDA. La carta de despido que recibió afirmaba que, además de un comportamiento que se podía relacionar con sus esfuerzos de denuncia, se le despedía por haber sido descortés y agresivo en las reuniones con las compañías farmacéuticas.
La deficiencia de Schering-Ploug en el proceso del NDA respecto a los metabolitos de la asenapina hizo que se retrasase la emisión del certificado de aprobación formal, pero lo obtuvo en 2009. En julio de este año se celebró una reunión del comité asesor, y el comité votó 10 a 2 a favor de la aprobación de la asenapina para la esquizofrenia y 12 a 0 para el trastorno bipolar. A Kavanagh no se le permitió hablar en la reunión; sus inquietudes no fueron expresadas. El fármaco, comercializado como Saphris® (Sycrest® en España), se puso a la venta en otoño.
La remuneración de Hassan
Cuando Hassan dirigió a Schering-Plough para adquirir Organon, sabía que si se aprobaba la asenapina tanto para la esquizofrenia como para el trastorno bipolar, se incrementaría el valor de Schering-Plough. En marzo de 2009, poco después de que la FDA notificara a Schering-Plough que se «aprobaba» la asenapina, negoció la venta de la compañía, en forma de fusión, con Merck, por 41.100 millones de dólares.
Las cuentas publicadas en torno a la fusión establecían que Hassan y otros nueve ejecutivos de Schering-Plough obtendrían con el acuerdo 132 millones de dólares. La parte de Hassan se estimó en 51 millones de dólares en efectivo y prestaciones de rendimientos, pero otros informes indicaban que la porción de Hassan era mucho mayor.
La fusión con Merck se cerró ese otoño, y Hassan fue alabado una vez más por el éxito de su gestión de la compañía farmacéutica. En agosto de 2010, la CBS Newspublicó una entrevista con Hassan titulada: «Cómo superé las expectativas con un negocio farmacéutico de 14.000 millones de dólares».
La clave, dijo Hassan al CBS News, fue los productos que Schering-Plough adquirió al comprar Organon, que «resultaron ser valiosos, en concreto el fármaco para la esquizofrenia asenapina, de nombre comercial Saphris®».
«En general eran muchos los que no se encontraban entusiasmados respecto a Organon. Había mucho escepticismo sobre Saphris®, ya que Pfizer se había retirado. La opinión predominante era que Pfizer había renunciado a la asenapina porque encontraba grandes problemas en esta sustancia, bien de tipo científico o comercial. Las empresas, los analistas de Wall Street e incluso la prensa se preguntaban en voz alta cómo podríamos tener éxito allí donde Pfizer no pudo, y si al final no llegaríamos a la misma conclusión que Pfizer. Pero Saphris® fue aprobado por la FDA en agosto [2009] y comercializado después […]. Así que conseguimos algo que para otros no estaba claro previamente. Muy pocos negocios salen tan bien como este».
Sin embargo, la fusión no fue especialmente beneficiosa para Merck. Saphris® no ofrecía ventaja alguna respecto a los atípicos que ya estaban en el mercado. En el año 2013 Saphris® generó en ventas netas tan solo 150 millones de dólares, y Merck vendió los derechos de comercialización de la asenapina a Forest Laboratories por 240 millones de dólares.
Laughren Psychopharm Consulting
En 2012, Laughren se fue de la FDA para crear Laughren Psychopharm Consulting con la misión de ayudar a las empresas farmacéuticas a posicionar sus fármacos en el mercado. Uno de sus primeros clientes fue AstraZeneca, una compañía a la que él ayudó tres años antes cuando buscaba la aprobación de Seroquel para ampliar la gama de condiciones, incluyendo su uso en adolescentes.
En la reunión del panel asesor, Wayne Ray, de la Universidad de Vanderbilt, habló de su investigación en la que se asociaba la muerte súbita cardíaca con el Seroquel cuando se usaba con algunos otros fármacos. Sin embargo, como informó después la revista Science, Laughren descartó la investigación de Ray y explicó al panel que la misma investigación clínica de AstraZeneca no encontró un incremento del riesgo de muerte, y esta debía considerarse como la investigación definitiva.
El panel votó abrumadoramente a favor de aprobar la quetiapina para nuevas indicaciones y no precisó de etiquetado alguno sobre el riesgo de muerte súbita cardíaca. En dos años, la FDA recibió informes respecto a 220 muertes por problemas cardíacos asociados al uso de Seroquel, y entonces exigió que AstraZeneca advirtiera de este riesgo en su etiqueta.
El artículo de la revista Science se tituló: «La puerta giratoria de la FDA: a menudo las compañías contratan personal de la agencia para gestionar con éxito las evaluaciones de sus medicamentos». Daba la impresión que Laughren era quien mejor ejemplificaba esta trayectoria profesional.
Una advertencia profética
Por su parte, Kavanagh no cesó en sus esfuerzos de denuncia en ningún momento. Una y otra vez trató de atraer la atención del público sobre la aprobación de este fármaco por la FDA, y de otros atípicos para el trastorno bipolar tipo I, y sobre los daños que causaban otras aprobaciones de la FDA. Además, en sus posteriores acciones legales, y en sus cartas a los presidentes Obama y Trump y a los miembros del Congreso, trató de explicar que fue despedido en 2008 por sus esfuerzos en denunciarlos.
Recogió alguna otra munición adicional a su esfuerzo de denuncia a lo largo del camino.
En los primeros 10 meses de la comercialización de la asenapina, la FDA recibió 52 informes de pacientes que sufrieron una «reacción alérgica grave» al fármaco (reacciones de tipo I, que incluyen la anafilaxis). Y dado que se estima que sólo entre el 1% y el 10% de las reacciones adversas a un fármaco se notifican al programa Medwatch de la FDA, ello sugiere que pudo haber entre 520 y 5.200 pacientes tratados con asenapina en sus primeros 10 meses en el mercado que tuvieron una respuesta alérgica grave al fármaco. El 1 de septiembre de 2011, la FDA decretó una advertencia asociada a este riesgo, exigiendo que se colocase en su etiqueta.
Una segunda preocupación de Kavanagh se refería a que la asenapina y otros fármacos atípicos, al prescribirse a mujeres embarazadas, provocaban muertes en neonatos. En 2011, mientras Kavanagh preparaba la presentación de su demanda qui tam, buscó en los informes de Medwatch las muertes asociadas a los fármacos atípicos, y encontró lo siguiente:
- El registro de Seroquel incluía 1.844 muertes, y más del 5% de estas muertes se dieron en niños menores de dos años.
- Entre el 1% al 3% de las muertes por Risperdal®, Geodon®, Abilify®, y Zyprexa® se dieron en este grupo edad.
En su demanda qui tam, Kavanagh calculó que de 2000 a 2012, fallecieron unos 3.500 niños y niñas menores de dos años por haber estado expuestos a un antipsicótico atípico, y esta exposición podría haberse dado en el embarazo o en la lactancia. No obstante, incluso esta cantidad es sin duda una estimación a la baja: en un análisis de resultados en neonatos «expuestos a los antipsicóticos» en el embarazo realizado en 2015 se observó que existía un mayor riesgo de «malformaciones importantes, defectos cardíacos, parto prematuro, nacimientos con menor tamaño respecto a la edad de gestación y menor peso al nacimiento».
En su demanda, Kavanagh también intentó contabilizar el daño causado a los pacientes bipolares tipo I con síntomas leves a moderados a los que, sin embargo, se les prescribe un antipsicótico atípico. Calculó que 500.000 pacientes entran dentro de este subgrupo y, dada la tasa de mortalidad del 1% al 1,2% de los voluntarios en los ensayos de los fármacos antipsicóticos, calculó que esto supondría 5.000 o más muertes cada año, y añadió: «Sin mencionar […] el resto de los numerosos efectos adversos severos que ocurren con los antipsicóticos, incluyendo convulsiones, embolias, infartos, diabetes, toxicidades neurológicas, etc.».
Teniendo en cuenta que en una demanda qui tamse alega que los gobiernos estatal y federal sufren un fraude, en este caso debido a que Medicaid y Medicare financiaban tratamientos farmacológicos sobre los que Kavanagh alegaba que eran ineficaces y perjudiciales, la posibilidad de éxito suele depender de que el gobierno federal «se una» a la demanda. Y aunque la demanda de Kavanagh alegaba que los fabricantes de estos fármacos trataron de ocultar los daños, también decía que la FDA era cómplice de este fraude. El gobierno federal habría tenido que exponer a su propia agencia como acusada de colaborar con el fraude y decidió no hacerlo, lo que supuso la desestimación de su demanda en 2014.
Después, Kavanagh renovó periódicamente sus reclamaciones a los funcionarios electos y a las agencias gubernamentales. Lo hizo en 2016 y 2017, y el pasado mes de mayo hizo un último intento, enviando cartas y resúmenes de sus denuncias al presidente Trump, al congresista Jamie Raskin, al senador Charles Grassley, al Comité de Supervisión y Reforma de la Cámara de Representantes, y a la División de Investigación de la Oficina del Inspector General del Departamento de Justicia. Este último intento sigue pendiente de respuesta.
Contabilizando los fallecimientos
Para estimar los fallecimientos, Kavanagh se centró en los pacientes bipolares tipo I con síntomas leves o moderados. Sin embargo, la aprobación por parte de la FDA de los fármacos atípicos para el trastorno bipolar tipo I condujo como es lógico a que estos fármacos se prescribieran a pacientes bipolares tipo II y a quienes se les diagnosticaba de trastorno del espectro bipolar, lo que significa que estos también se vieron expuestos a los peligros de los fármacos, a pesar de que la evidencia, procedente de ensayos clínicos aleatorizados, referente a que proporcionen algún beneficio significativo en la manía y los episodios mixtos era escasa.
En el prospecto de la asenapina se mencionan una larga lista de riesgos para la salud asociados a su uso, presentándolos como habituales en los antipsicóticos «atípicos». Entre ellos figuran: acatisia, somnolencia, síndrome neuroléptico maligno, síntomas extrapiramidales, distonías, discinesia tardía, hiperglucemia, diabetes mellitus, aumento de peso, síncope, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, prolongación del intervalo QT, hiperprolactinemia, convulsiones, potencial deterioro cognitivo y motriz, desregulación de la temperatura corporal y disfagia.
Varios estudios han encontrado que los antipsicóticos duplican la tasa de mortalidad estándar (SMR) en los pacientes no psiquiátricos, y también en la asistencia general de salud mental. Teniendo en cuenta este hecho, no es sorprendente que la «brecha de mortalidad» entre los pacientes bipolares y la población general haya crecido desde que la prescripción de antipsicóticos atípicosen los trastornos bipolares se hiciera habitual.
En un amplio estudio realizado en el Reino Unido, los investigadores encontraron que la TME (tasa de mortalidad estandarizada) de los pacientes bipolares se elevó de 1,4 en 2006 a 2,5 en 2014. En Dinamarca, la tasa de TME de los pacientes bipolares creció de 2,4 en 1995 a 3,0 en 2014.
Traducir ese aumento de las tasas de mortalidad en número de fallecimientos de pacientes bipolares es una tarea incierta. Sin embargo, incluso los cálculos más conservadores proporcionan una cifra estimada de 15.000 muertes adicionales al año, o un total de 180.000 muertes adicionales desde 2008, cuando Kavanagh trató de alertar de este riesgo por primera vez.
Examinando a la FDA
La revisión de la denuncia de Kavanagh, como informante desde el interior de la FDA, suministra una nueva forma de percibir el proceso de evaluación de la agencia y sus «normas de aprobación» de los fármacos psiquiátricos en curso. Lo que se puede ver es que la FDA dará su aprobación a un fármaco que muestre una eficacia «estadística» marginal en los ensayos clínicos, aunque ese «beneficio» esté muy lejos de tener significación clínica y su uso exponga a los pacientes a una larga lista de daños. Se trata de un estándar para evaluar los fármacos que seguramente llevará al mercado fármacos que, en términos de salud pública, causarán más daño que beneficio.
Robert Whitaker es periodista y autor de dos libros sobre la historia de la psiquiatría, Mad in America, y Anatomía de una epidemia, y es coautor, con Lisa Cosgrove, de Psychiatry Under the Influence. Es fundador de madinamerica.com.
