Texto originalmente publicado en Mad in America el 22 de noviembre de 2020. Traducción realizada por Mikel Valverde.
El 15 de noviembre, Mad in America publicó un informe a propósito de la comercialización de dos nuevos fármacos para la discinesia o disquinesia tardía (DT), Ingrezza® (valbenazina) y Austedo® (deutetrabenazina), que cuestan hasta 7.000 dólares al mes, y se promocionan como «fármacos innovadores». El informe proporcionaba una mirada en profundidad a las influencias financieras que estuvieron presentes en su desarrollo y comercialización, y explicaba cómo estos costosos fármacos nuevos son en realidad fármacos «me-too» (yo también) con escaso beneficio respecto a un genérico que ya existe y se usa para tratar los síntomas de la DT.
Ya que la DT es un trastorno causado por los antipsicóticos, esta historia contiene un elemento claramente escandaloso: ahora la industria farmacéutica se beneficia con el desarrollo de fármacos para tratar el daño causado por sus propios productos.
Hay otro elemento en esta historia, que se puede extraer de la literatura científica, que es necesario conocer. Habitualmente la DT se presenta como un trastorno de movimientos involuntarios y por ello como consecuencia de una disfunción de los ganglios basales. Pero esta concepción habitual de la DT oculta una verdad más terrible: la DT se debe entender como un daño cerebral inducido por los fármacos que produce un deterioro global de la función cerebral. La alteración motora con frecuencia se suele acompañar de un incremento de los síntomas psicóticos, un deterioro de las funciones cognitivas y un aumento del riesgo de muerte prematura.
Además, si bien los nuevos fármacos pueden reducir las manifestaciones visibles de la DT —tics, espasmos y otras alteraciones motrices— no tienen efecto alguno en la reparación del daño cerebral provocado por los antipsicóticos. De hecho, un análisis del «mecanismo de acción» de estos fármacos contra la DT muestra que se puede esperar que con el tiempo empeore la función cerebral. Estos medicamentos alteran el funcionamiento normal a través de múltiples vías neuronales del cerebro.
Este es el último capítulo de una larga historia de daños médicos a gran escala, ante los que la psiquiatría – y nuestra sociedad- han mirado hacia otro lado durante décadas. La historia se repite y tiene un final trágico.
La primera ola de discinesia tardía
Tras la llegada de la clorpromazina en la década de 1950, los clínicos observaron que de forma habitual provocaba síntomas parkinsonianos: temblores, rigidez muscular, enlentecimiento del movimiento, etc. Los investigadores entendieron rápidamente que la clorpromazina y los otros nuevos «neurolépticos» funcionaban bloqueando los receptores de la dopamina en el cerebro, alterando de ese modo la actividad neuronal de los ganglios basales que controlan los movimientos motores.
Se entendió que los síntomas parkinsonianos eran un efecto agudo de los fármacos. Los primeros informes de casos, de lo que se denominó como disquinesia tardía, se publicaron unos años después, y daban cuenta de una disfunción más permanente sobre el movimiento motor. En 1959, unos psiquiatras franceses describieron los síntomas:
«La lengua se proyecta persistentemente hacia adelante y hacia atrás siguiendo un ritmo rápido; a veces la proyección es lateral, a veces hacia la derecha y otras hacia la izquierda… los labios participan en esta disquinesia como movimientos de succión estereotipados, fruncimientos, giros y chasquidos continuos, en sinergia con contracciones rítmicas de la mandíbula».
Este extraño trastorno del movimiento parecía relacionarse con los síntomas parkinsonianos que aparecían al inicio del tratamiento antipsicótico, aunque de un tipo opuesto. Los síntomas parkinsonianos surgían por un déficit en la actividad neuronal. Los extraños movimientos orofaciales que caracterizaban la disquinesia tardía parecían asociarse a una hiperactividad de estas mismas vías dopaminérgicas.
En la siguiente década, los informes de casos ampliaron el alcance de esta disfunción. Las personas sufrían de movimientos bruscos y espasmódicos de todo tipo. Los brazos, los tobillos, los dedos de las manos y de los pies, el torso, el cuello y la laringe podían encontrarse afectados. Quienes sufrían de DT podían tener dificultades para caminar, sentarse o permanecer en pie. A veces, el habla se volvía incomprensible, y se daban tantos problemas para tragar que el comer se hacía problemático.
En 1973, el médico del National Institute of Mental Health (Instituto Nacional de Salud Mental de USA) George Crane escribió que la DT, en sus formas graves, se parecía «en todos los aspectos a las enfermedades neurológicas conocidas, como la enfermedad de Huntington, la distonía muscular deformante y el daño cerebral encefálico».
Y además no era un efecto secundario infrecuente. Por lo menos nueve estudios en la década de 1960 mostraron que la DT afectaba a más del 10% de todos los pacientes con esquizofrenia, y un informe afirmó que el porcentaje podía llegar al 40% de todos los pacientes que tomaban fármacos durante períodos de tiempo más prolongados.
Un efecto específico de los fármacos
Aunque todavía la etiología de la DT no se ha comprendido completamente, se cree que se debe, al menos en gran parte, a una «supersensibilidad a la dopamina» provocada por los antipsicóticos. Esta hipótesis se planteó por primera vez a finales de los años 70 y principios de los 80.
Las neuronas del cerebro se comunican de esta forma: una neurona «presináptica» libera un neurotransmisor (o mensajero químico) en el pequeño espacio entre las neuronas, que se conoce como el espacio o hendidura sináptica. El neurotransmisor se une entonces a los receptores de la neurona «postsináptica». La dopamina es un neurotransmisor que excita la neurona postsináptica y hace que se active.
Los antipsicóticos «funcionan» bloqueando los receptores de la dopamina en el cerebro, y en particular, un subtipo conocido como receptor D2. A una dosis terapéutica, los antipsicóticos bloquean entre el 70% y el 90% de los receptores D2 del cerebro, obstaculizando así la actividad de los sistemas dopaminérgicos, que son esenciales en el funcionamiento normal de tres regiones del cerebro: los ganglios basales, el sistema límbico y los lóbulos frontales.
Como respuesta a este bloqueo, el cerebro intenta mantener el funcionamiento de estas vías incrementando su propia actividad dopaminérgica. Las neuronas presinápticas producen y liberan más dopamina de lo normal y las neuronas postsinápticas aumentan el número de receptores de dopamina. Aunque el primer mecanismo compensatorio —la mayor liberación de dopamina— parece agotarse tras cierto tiempo el aumento de los receptores de dopamina continúa. Y entonces el cerebro se encuentra en un estado denominado de «supersensibilidad a la dopamina» con entre un 30% y un 100% más del número de receptores D2 de lo normal.
En este nuevo estado, las vías dopaminérgicas se pueden volver hiperactivas. La desregulación del sistema dopaminérgico en los ganglios basales puede conducir a un disparo o activación constante de las neuronas que controlan el movimiento motor, y por lo tanto producir los movimientos rítmicos y extraños que caracterizan la DT.
Esta explicación fue elaborada por primera vez por dos investigadores canadienses, Guy Chouinard y Barry Jones, que a finales de la década de 1970 e inicios de 1980 publicaron múltiples trabajos sobre el tema. Otras investigaciones posteriores, en particular la de Philip Seeman y sus colegas, desarrollaron esta idea. Determinaron que los antipsicóticos no sólo provocan un aumento de los receptores D2, sino que también conducen a un estado de alta afinidad (D2Alto), que aumenta su actividad de disparo y, por lo tanto, exacerba esta supersensibilidad a la dopamina.
Aunque la supersensibilidad a la dopamina se sigue considerando como una causa primaria de la DT, los investigadores han formulado la hipótesis de que los antipsicóticos también pueden dañar los ganglios basales de forma directa. En ratas, se ha demostrado que los antipsicóticos provocan una pérdida de células en esta región cerebral. Los estudios realizados con autopsias y con resonancia magnética han encontrado lesiones en los ganglios basales de algunos pacientes con DT, lo que ha llevado a los investigadores a comparar la DT con el proceso degenerativo característico de las enfermedades de Parkinson y Huntington. Otros argumentan que los antipsicóticos dañan las neuronas porque «incrementan los niveles de estrés oxidativo».
Aunque la etiología todavía puede ser incierta, resulta evidente que los antipsicóticos causan un daño neuronal que altera su funcionamiento normal. Además, se determinó que la DT es «irreversible» en la mayoría de pacientes, y que se mantiene después de retirar el antipsicótico causante, lo que demuestra que el daño cerebral es permanente.
Disquinesia Tardía, Psicosis Tardía y Deterioro Global
Habitualmente la discinesia tardía se ha presentado, tanto ante la profesión psiquiátrica como al público, como un trastorno del movimiento. Sin embargo, las vías dopaminérgicas también son esenciales para el funcionamiento normal del sistema límbico y los lóbulos frontales. Se puede esperar que la desregulación de las vías dopaminérgicas dañe también el funcionamiento de esas áreas cerebrales y, de ser así, provoque un deterioro más general.
Se piensa que el sistema límbico es un mediador de la sintomatología psicótica, lo que llevó a Chouinard y Jones a teorizar que la supersensibilidad a la dopamina podría conducir a síntomas psicóticos crónicos. Un estudio con 216 pacientes con esquizofrenia puso esta teoría a prueba, determinando que el 30% sufría psicosis tardía. En los casos más graves, escribió Chouinard en 1991, la «enfermedad parece peor» que antes. «Aparecerán nuevos síntomas esquizofrénicos u originales de mayor gravedad».
En sus estudios sobre la supersensibilidad a la dopamina inducida por fármacos, Seeman concluyó en 2007 que esta es la causa de que los antipsicóticos fracasen con el tiempo. Los fármacos, que inicialmente obstaculizan la actividad dopaminérgica, promueven una actividad desregulada e hiperactiva de neuronas a largo plazo, resultando esta patología, en concreto, de la modificación de los receptores D2 hacia un estado de alta afinidad.
Esta investigación revela que los síntomas, que se supone que mejoran mediante los antipsicóticos, a largo plazo estos fármacos los empeoran. Otros numerosos estudios han encontrado que la DT se asocia a un deterioro global de la función cerebral. Muchos pacientes con DT muestran un deterioro acelerado del aprendizaje, la memoria, y una variedad de otras funciones cognitivas. «La relación parece ser lineal», señaló el psiquiatra del Medical College of Virginia James Wade en 1987. «Las personas con las presentaciones más graves del trastorno son las que tienen un mayor deterioro cognitivo».
El listado de deterioro asociado a la DT sigue aumentando. En un estudio, el 44% de los pacientes con DT ni siquiera eran conscientes de su alteración motora, lo que demuestra que perdieron la capacidad mental para controlar su propio bienestar físico. Tal como concluyó un investigador, los peculiares movimientos de la lengua pueden ser la señal de una «demencia larvada». Las personas con DT pueden haber perdido su «hoja de ruta hacia la conciencia».
Esta fue la comprensión sobre la DT que surgió en la era de los antipsicóticos de «primera generación» (APG). Se hablaba de fármacos que causaban un daño cerebral incapacitante muy frecuente. Los estudios concluyeron que el 5% de los pacientes desarrollaban DT en el primer año de exposición al fármaco, que aumentaba un 5% adicional cada año de uso adicional. Los investigadores determinaron que la DT también se asociaba a un aumento de la mortalidad.
Sin embargo, a pesar de estos hallazgos, la mayor parte de la psiquiatría hizo la vista gorda a la DT, o descartó la gravedad de este trastorno, durante más de 20 años.
Hacer la vista gorda a la discinesia tardía
Aunque los primeros informes de casos de DT aparecieron a fines de la década de 1950, y los estudios realizados en la década de 1960 establecieron que afectaba a más del 10% del total de los pacientes con esquizofrenia, la FDA no intervino y tampoco exigió a las empresas farmacéuticas que comercializaban los antipsicóticos que advirtieran de este riesgo. La American Psychiatric Association (Asociación Americana de Psiquiatría) también ignoró este riesgo durante ese período, en el que los psiquiatras prescribían de forma habitual clorpromazina, haloperidol y otros antipsicóticos en dosis altas.
Esta inacción llevó a George Crane a publicar repetidas revisiones de la literatura científica relacionada con la DT. En sus artículos, el primero de ellos publicado en 1968, Crane no defendió la retirada de los antipsicóticos del mercado. En cambio, quería que se supiera y reconociera este riesgo para que los psiquiatras pudieran aprender a mitigarlo. Prescribir antipsicóticos en dosis más bajas y retirar estos fármacos cuando los pacientes mostrasen los primeros síntomas de DT podría ayudar a aminorar el daño causado. Crane instó a la APA a realizar una campaña de educación pública, diciendo que «el envío de material informativo a todos los médicos es esencial».
Los esfuerzos de Crane no recibieron una respuesta amable de sus colegas. Se sugirió que hacía una montaña de un grano de arena. La discinesia tardía, escribió Nathan Kline en 1968, es un «efecto secundario raro» y «sin gran relevancia clínica». Jonathan Cole, que dirigió previamente el Psychopharmacology Service Center del NIMH (Centro de Servicio de Psicofarmacología del NIMH), describió a Crane como una «Casandra de la psiquiatría» que incorrectamente «presagia una catástrofe para muchos aspectos de nuestras actuaciones científicas y clínicas actuales».
Otro médico, John Curran, calificó las alarmas de Crane «no sólo precipitadas sino también engañosas», y argumentó que incluso aun cuando los fármacos causasen daño cerebral, no era razón para dejar de usarlos. «Aunque es cierto que cualquier psicosis puede remitir espontáneamente, honestamente no veo cómo se puede rechazar un tratamiento de eficacia comprobada por miedo a infligir o agravar un hipotético daño cerebral». Otros atribuyeron la DT al daño cerebral causado por las terapias previas, en concreto la lobotomía y el electroshock, o la atribuían a la enfermedad.
Mientras tanto, Daniel Freedman, editor de Archives of General Psychiatry, descartó la solicitud de Crane del envío a los médicos. Los psiquiatras ya tenían a su disposición «abundantes datos y pautas que ayudaban a realizar juicios firmes», escribió.
Todo esto frustró a Crane hasta el final. «La mayor parte de los clínicos siguen ignorando la existencia de esta dificultad», escribió en 1973. «La desatención de un grave problema de salud durante tantos años tiene unas raíces más profundas que la mera ignorancia de los hechos».
Ese año, la FDA empezó a exigir a las compañías farmacéuticas que alertaran sobre la DT en su etiquetado. Pero la APA continuó inhibiéndose, y tal como Crane había escrito, su inacción tenía «raíces más profundas».
La psiquiatría americana se encontraba en proceso de distanciarse de la psicoterapia y de asumir los fármacos como terapias de primera línea. Se decía que la llegada de la clorpromazina hizo posible la desocupación de los psiquiátricos y que se había iniciado una revolución «psicofarmacológica». Los nuevos fármacos para la esquizofrenia, aunque inicialmente se llamaron «neurolépticos», ahora se consideraban como «antipsicóticos», nombre que indicaba que eran remedios específicos para la psicosis. Esta fue una narrativa que permitió a la psiquiatría considerarse a sí misma bajo una nueva luz, como médicos de bata blanca, y también hubo un incentivo financiero a su trabajo: un psiquiatra podía ganar más prescribiendo fármacos que hablando con los pacientes.
La disquinesia tardía era una amenaza a todo esto. Si el campo llegara a considerar que los antipsicóticos provocaban daño cerebral en un porcentaje significativo de pacientes toda esa narrativa se rompería.
Y por ello la APA permaneció inactiva. A inicios de los años 80, más de 20 estados, en respuesta a la inacción de la APA, exigieron que los médicos informaran a los pacientes de este riesgo. Sin embargo, incluso este mandato legal no tuvo un efecto reseñable sobre las prácticas de prescripción. Una encuesta nacional comprobó que las tasas de divulgación del riesgo de la DT eran inferiores en los estados en los que era obligatoria.
De hecho, los psiquiatras estadounidenses se encontraban muy ocupados aumentando este riesgo con sus pautas de prescripción. De 1973 a 1985, la prescripción de la dosis media diaria de antipsicóticos se duplicó, y los psiquiatras prescribían los fármacos en unas dosis cuatro veces más altas que la que prescribían aquellos que no eran psiquiatras.
En 1984, Thomas Gualtieri, médico de la Universidad de Carolina del Norte, resumió este sombrío record: «Una revisión de la historia de la DT no demuestra nada tan claramente como este hecho: desde 1957, las directrices publicadas, los artículos científicos, las presentaciones en reuniones profesionales y las exhortaciones draconianas en el Physicians Desk Reference parecían haber tenido poco o ningún efecto en el comportamiento real del médico respecto a los fármacos neurolépticos».
Finalmente, en 1985, tras varias demandas muy publicitadas que reconocían la negligencia de psiquiatras por no advertir a los pacientes de este riesgo, la APA envió una carta a sus miembros. En la misiva se señalaron las inquietudes financieras. La APA escribió: «También nos preocupa el patente aumento de demandas por disquinesia tardía».
Lo que se dijo aquí, acerca de una profesión que no quiso ver la DT durante décadas, es una historia bien conocida, también dentro del campo. En un editorial de 2006 sobre la DT publicada en American Journal of Psychiatry, John Kane lo reiteró otra vez más:
«La historia de la discinesia tardía contiene muchas lecciones provechosas acerca de los efectos adversos de los fármacos a largo plazo. Fue identificada por primera vez a finales de la década de 1950, poco después de la llegada de los antipsicóticos, pasaron muchos años antes de que se investigara adecuadamente su prevalencia, incidencia y evolución a largo plazo. Al principio hubo resistencia y escepticismo por parte de muchos sectores respecto al riesgo de esta condición y su aparente relación con la exposición a largo plazo de la medicación antipsicótica… Algunos podrían defender que hasta que la amenaza de una demanda no se hizo cada vez más real la práctica clínica no contempló realizar una consideración y supervisión adecuada de la discinesia tardía».
La DT en la era de los antipsicóticos atípicos
Después de que la APA enviara su carta de advertencia en 1985, las «buenas prácticas» recomendadas en el campo se modificaron. Se dijo a los médicos que los antipsicóticos debían prescribirse en la dosis más baja posible y que, en el caso de ciertos grupos de pacientes psicóticos, como los que sufrieron un episodio psicótico breve, se debía intentar limitar su uso a largo plazo.
Finalmente se reconoció el riesgo de la DT. Se trataba de un trastorno grave e irreversible y los prescriptores debían tenerlo en cuenta al tratar a los pacientes psicóticos. Y los riesgos de estos fármacos eran tales que no se debían usar «fuera de indicación» para condiciones menos graves.
Pero entonces, a mediados de los 90, llegaron al mercado la risperidona y la olanzapina y surgió un nuevo relato. El campo ahora tenía fármacos más seguros que no tenían ese mismo riesgo.
Cuando se aprobó la comercialización de la risperidona, Janssen dijo que su nuevo fármaco no parecía causar síntomas parkinsonianos. Se afirmó que el riesgo era el mismo que el que tenía el «placebo». Y si esto era así, parecía probable que también se desvaneciera el riesgo a largo plazo de la DT. Enseguida se publicaron informes de estudios a un año, financiados por Janssen, que informaban que la incidencia de DT al año con este nuevo fármaco era del 0,3% o incluso menor.
Eli Lilly manifestó una historia similar respecto a Zyprexa® (olanzapina). El riesgo de síntomas parkinsonianos con este nuevo fármaco era mucho menor que con los antipsicóticos de primera generación (APG). La compañía también informó que en un ensayo de ampliación en pacientes con esquizofrenia, la incidencia al año de la DT era del 0,52%, en comparación al 7,45% entre los pacientes con haloperidol. «Nuestros resultados muestran un riesgo significativamente menor de disquinesia tardía con la olanzapina que con el haloperidol».
Esto se convirtió en la visión común, y las revisiones subsiguientes de los ensayos de extensión financiados por la industria cimentaron aún más esta comprensión. Una revisión de 2005 de siete ensayos con una duración de un año encontró solo dos casos de DT entre 1.156 pacientes tratados con risperidona (0,2%). La tasa de incidencia fue del 0,4% entre quienes fueron tratados durante más de un año. La misma revisión informó de que, aunque los datos de tres ensayos de ampliación de la olanzapina no eran tan buenos, la incidencia de la DT (2,6%) seguía siendo marcadamente inferior a los que fueron tratados con haloperidol (8%).
En otra revisión se informó de que la incidencia anual de la DT en los niños y niñas tratados con antipsicóticos de segunda generación (ASG) era del 0%.
Las inquietudes por la DT se difuminaron. Los psiquiatras recién formados, que acababan de salir de la facultad de medicina, podrían deducir que se trataba de un efecto secundario perjudicial de un pasado lejano. «No sorprende que la disquinesia tardía haya permanecido fuera del interés de los clínicos e investigadores», escribió Kane en su editorial de 2006. «El actual predominio de la prescripción de antipsicóticos de segunda generación significa que una nueva generación de clínicos fue formada al margen de la extensa exposición a la DT que tuvieron los clínicos y los pacientes anteriores».
Una revisión de 2007 en Current Drug Therapy resumió las buenas noticias. La incidencia anual de DT con los antipsicóticos de primera generación fue del 5%, y era del 0,5 al 1% con los antipsicóticos de segunda generación. La DT con los nuevos fármacos cambió a una frecuencia «de cinco a diez veces menor» que antes, dijeron sus autores.
Bajo un examen más preciso
Esos fueron los resultados publicados que permitieron que los fabricantes de los «atípicos» promocionaran su uso para propósitos fuera de indicación: como complemento de los antidepresivos y los fármacos para el trastorno bipolar, para la ansiedad y los trastornos del sueño, y para uso pediátrico. Aunque se conocía que estos fármacos provocaban efectos metabólicos adversos, el espectro de la discinesia tardía más bien había desaparecido.
Sin embargo, esa imagen favorable de los antipsicóticos de segunda generación (ASG) surgió de estudios controlados y aleatorizados (ECA) a corto plazo y de ensayos abiertos de ampliación que fueron financiados por los fabricantes de los medicamentos. Los autores de esos informes tenían de forma habitual relaciones financieras con las empresas farmacéuticas; la revisión de 2005 fue redactada principalmente por los agentes de las secciones de comunicación de Janssen y Eli Lilly.
| Autor | Financiador del ponente | Consultante | Subvención de la investigación |
| Howard Margolesse |
Eli Lilly, Janssen, Astra-Zeneca | Janssen, Biovail | |
| Guy Chouinard |
Eli Lilly | Janssen, Pfizer, Neuro 3D, Solvay, Organon | Janssen, Pfizer |
| Theodore Kolivakis |
Eli Lilly, Wyeth, Oryx Pharmaceuticals |
Eli Lilly, Janssen Ortho, Oryx Pharmaceuticals, Biovail, Astra-Zeneca |
|
| Linda Beauclair |
Janssen, Pfizer, Organon |
Declaraciones de los autores sobre conflicto de intereses en la revisión de 2005 acerca del riesgo de DT con antipsicóticos atípicos.
Un resultado distinto surge de los estudios sobre los nuevos fármacos financiados con fondos públicos, o cuando los investigadores consideran de un modo más crítico las investigaciones financiadas por la industria, e identifican las formas en que esos estudios fueron diseñados al objeto de conseguir una imagen favorable para los nuevos fármacos respecto a los antiguos.
En 2003, Stefan Leucht y su equipo mostraron que no había diferencias significativas en la DT cuando se comparaban los medicamentos de segunda generación con los de baja potencia de la primera generación en dosis equivalentes. Después, en 2005, se publicaron los resultados del estudio del CATIE financiado por el NIMH. Este estudio comparó cuatro ASG con un fármaco de primera generación, la perfenazina, y los investigadores encontraron que no había diferencias significativas en su eficacia o su tolerabilidad.
Además, el NIMH informó que «los efectos secundarios sobre el movimiento (rigidez, espasmos, temblores e inquietud muscular) asociados sobre todo a los fármacos más antiguos no se observaban de forma más frecuente con la perfenazina que con los fármacos más recientes». Tampoco hubo diferencias en la aparición de la DT respecto a los tratados con el fármaco más antiguo.
Un estudio financiado por el gobierno del Reino Unido, conocido como el estudio CUtLASS, obtuvo resultados similares. No hubo diferencias entre los resultados de quienes fueron tratados con los APG comparados con los tratados con ASG (en todo caso, la calidad de vida era mejor para el grupo con los APG). También la incidencia de la aparición de la DT fue la misma en ambos grupos.
A continuación, en 2010, Scott Woods de la Escuela de Medicina de Yale informó sobre la aparición de DT entre 352 pacientes tratados en un centro de salud convencional de 2000 a 2003. En su línea basal, este grupo de pacientes no mostraba signos de DT, y después, en el estudio, el trastorno fue desarrollado por el 6,6% de los pacientes cada año (la tasa de incidencia). Los investigadores habían estudiado un grupo similar de pacientes en el mismo centro comunitario en la década de 1980, y la incidencia anual de TD en aquel estudio fue del 5,3%, algo menor que en esta nueva era con los «atípicos». La gravedad de los nuevos casos surgidos en ambas épocas era también la misma.
Además, la prevalencia de la DT entre todos los pacientes tratados en el centro comunitario en la década de 1980 y en la década de 2000 fue la misma: 33%. La DT era en la práctica un problema similar al de antes de la llegada de los ASG.
«A pesar de que algunos clínicos consideran que ahora, con los atípicos, la DT es un problema mucho menor, esa conclusión puede ser lamentablemente prematura», indicaron Woods y sus colaboradores. «En las décadas de 1960 y 1970, hubo cierta resistencia bien intencionada y escepticismo respecto a que los antipsicóticos convencionales se asociaban al riesgo de DT, y ahora, durante la era de los atípicos, tal vez no seamos inmunes a algunas de las mismas tendencias. Hasta que estemos seguros de que hemos desarrollado antipsicóticos que conllevan un riesgo mínimo, debemos seguir informando a los pacientes a los que se les prescriben antipsicóticos sobre la DT y mantenernos vigilantes».
Mientras tanto, los investigadores también se centraron en la DT en menores y adolescentes, y los resultados fueron escalofriantes. Los investigadores de la Universidad de Maryland encontraron que el 10% de 116 pacientes pediátricos estudiados desarrollaron DT tras permanecer con los ASG durante uno o dos años. Investigadores de España hallaron que el 38% de menores y adolescentes que usaron antipsicóticos durante más de un año mostraban signos leves de DT.
Todavía existe un debate en marcha sobre el riesgo de DT que compara a los APG y los ASG. Varios autores han llegado a la conclusión de que la tasa de incidencia en un año con los ASG es un 3% o algo más baja, o alrededor de dos tercios de la tasa de incidencia con los APG. Sin embargo, los APG se siguen recetando a un pequeño porcentaje de pacientes diagnosticados con esquizofrenia, lo que podría dar lugar a una mayor tasa de prevalencia global. La polifarmacia, que es una práctica habitual, también aumenta el riesgo de DT. En consecuencia, la prevalencia actual de la DT entre los usuarios de antipsicóticos a largo plazo podría disminuir sólo de forma ligera con respecto a las décadas anteriores.
Existe otro factor que interviene en la actualidad en referencia a la DT: la extensa prescripción de antipsicóticos expone a un número mucho mayor de personas a este riesgo.
«Dado el aumento del uso de los ASG en la práctica clínica actual, incluyendo el uso habitual fuera de indicación para condiciones no psicóticas (trastorno depresivo mayor, trastorno de la personalidad, trastorno del espectro autista, trastorno del sueño, etc.), la incidencia de la DT y su carga puede estar aumentando», concluyeron los autores de un informe de 2014.
Los «nuevos» fármacos para la DT
Al inicio de la era de los atípicos (1997), se recetaba un antipsicótico al 0,8% de la población de los Estados Unidos en un entorno ambulatorio. Una década después este porcentaje aumentó al 1,3%. Hoy en día, según una encuesta sobre el uso de antipsicóticos en pacientes ambulatorios de 2013 a 2018, el 1,6% del total de adultos toman estos fármacos; es decir, 3,8 millones de adultos.
Este número no incluye el uso de antipsicóticos en entornos institucionales (hospitales psiquiátricos, residencias de ancianos, etc.). Tampoco incluye la prescripción de antipsicóticos en medio ambulatorio a menores y adolescentes. Esta prescripción prácticamente no se daba antes de la llegada de la risperidona al mercado, pero desde entonces se ha vuelto algo casi habitual, y en 2010 se recetaba un antipsicótico en una de cada 62 visitas ambulatorias de menores y adolescentes entre 4 y 18 años.
Esto situaría el número total de personas expuestas a antipsicóticos cada año por encima de los cuatro millones, e incluso si la incidencia anual de la DT fuera del 3% (en comparación a hallazgos más altos del 5%, según algunos estudios), esto conduciría a más de 100.000 casos nuevos de DT cada año.
Por su parte, Neurocrine Biosciences, el fabricante del medicamento para la DT, Ingrezza®, estima que hay 500.000 personas en los Estados Unidos con DT, y que tan sólo el 20% de esta población ha sido diagnosticada. Si Neurocrine y Teva Pharmaceuticals venden sus fármacos para la DT, con un coste anual de 80.000 dólares por cada paciente, esto haría emerger un mercado teórico de 40 mil millones de dólares anuales para estos fármacos.
Los dos nuevos fármacos —valbenazina (Ingrezza®) y deutetrabenazina (Austedo®)— son inhibidores del VMAT-2, al igual que un genérico que está en el mercado desde 2008, la tetrabenazina (Nitoman®, Feinardon®, Tetrabenazina SUN®). Estos fármacos inhiben la liberación de monoaminas —dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina— de las neuronas presinápticas y, por lo tanto, disminuyen la actividad neuronal en esas vías de neurotransmisión.
La inhibición de la liberación de dopamina significa que los inhibidores del VMAT-2 tienen un efecto similar a los antipsicóticos en el movimiento motor. Los inhibidores del VMAT-2 reducen los niveles de dopamina en el espacio sináptico; los antipsicóticos bloquean los receptores D2 de las neuronas postsinápticas. Son mecanismos distintos, pero consiguen un resultado similar: ambos reducen la actividad dopaminérgica en el cerebro y, por lo tanto, reducen los movimientos motores.
Un artículo de 2018 en CNS Spectrums resume sus efectos de esta forma:
| Puntos de partida · Inhibición del transportador de las vesículas de las monoaminas tipo 2 (VMAT2) que reduce el almacenamiento y su liberación. · La disminución de la liberación de dopamina a su vez reduce la hipotética sobreestimulación de los receptores y la supersensibilidad de dopamina D2 en el cuerpo estriado que causa la discinesia tardía. · La reducción de la liberación de dopamina mediante la inhibición del VMAT2 en el cuerpo estriado da lugar a señales de «parada» más fuertes y a señales de «inicio» más débiles, y por lo tanto a unos efectos terapéuticos fuertes para reducir los movimientos hiperquinéticos involuntarios alterados de la discinesia tardía |
Como se puede ver en esta descripción, la valbenazina y la deutetrabenazina no proporcionan remedio alguno para la supersensibilidad a la dopamina inducida por los antipsicóticos, que se considera una causa primaria de la DT. Más bien, estos fármacos interrumpen la actividad neuronal esencial para el funcionamiento normal del cerebro, la liberación de dopamina y otros neurotransmisores comunes en el espacio sináptico.
Los fabricantes de estos nuevos fármacos para la DT instan a los pacientes a seguir tomando sus fármacos antipsicóticos. Esta mezcla de antipsicóticos e inhibidores del VMAT-2 significa una dosis con dos agentes que bloquean la actividad normal de la dopamina en el cerebro, que actúan de forma opuesta ante las neuronas dopaminérgicas listas para disparar de forma desorganizada e hiperactiva. Consiste en una mezcla confusa de señales de parada e inicio.
Pero esto no se acaba con esta alteración de la función cerebral que se produce con la mezcla de medicamentos antipsicóticos y VMAT. Los inhibidores del VMAT-2 también disminuyen la liberación de serotonina, norepinefrina e histamina. Los ASG también bloquean los receptores serotoninérgicos, histaminérgicos, muscarínicos y adrenérgicos. Entonces se alteran múltiples vías de neurotransmisión de un modo que obstaculizan su funcionamiento normal.
En los ensayos clínicos, los registros de seguridad y eficacia de ambos fármacos son muy parecidos. La lista de efectos secundarios comunes de ambos fármacos abarcan fatiga, sedación, somnolencia, insomnio, depresión, inquietud (acatisia), agitación y náuseas. Los riesgos menos frecuentes, aunque potencialmente más graves, de los inhibidores del VMAT-2 incluyen depresión grave, suicidio, hipotensión sintomática, prolongación del intervalo QT (riesgo de paro cardíaco) y síndrome neuroléptico maligno.
Se utilizó la Escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS) para evaluar la eficacia en los ensayos. Se trata de una escala de 28 puntos basada en las calificaciones de los médicos acerca de la severidad de los movimientos anormales (de 0 a 4 en siete ítems).
En un ensayo aleatorizado con deutetrabenazina de 12 semanas, los síntomas del grupo con medicación se redujeron en 3 puntos, frente a 1,6 puntos de los pacientes en placebo. Si bien esta diferencia de 1,4 puntos resultó estadísticamente significativa, no se tradujo en diferencias clínicamente reseñables según las mediciones evaluadas con la Clinical Global Impression of Change (Impresión de Cambio Clínico Global) y con la Patient Global Impression of Change (Impresión Global del Cambio del Paciente).
En un ensayo de seis semanas con valbenazina (KINECT-3), los síntomas en el grupo tratado se redujeron en 2,9 puntos, mientras que el grupo de placebo empeoró ligeramente.
Los pacientes tratados con valbenazina fueron remitidos a un estudio de ampliación de 46 semanas. Sus síntomas mejoraron ligeramente en las primeras 42 semanas y después de que se les retirara la valbenazina, sus síntomas empeoraron rápidamente. Sus puntaciones en el AIMS subieron hasta las cifras de referencia previas, lo que demuestra que el tratamiento no funcionó para mejorar la patología subyacente de la DT. Los medicamentos, al reducir la actividad dopaminérgica, y por lo tanto silenciar el movimiento, simplemente redujeron los síntomas visibles del trastorno.
Tras el período de empeoramiento después de la retirada de la valbenazina, los investigadores concluyeron que era una prueba de «la necesidad de mantener el tratamiento».
Prosigue el daño
En sus materiales de promoción, Neurocrine Biosciences y Teva Pharmaceutical, refieren una historia de avances médicos. Los antipsicóticos son presentados como fármacos esenciales que ayudan a las personas diagnosticadas de esquizofrenia, o de algún otro trastorno severo, a llevar una vida normal, en familia, y prosperando en el ámbito laboral. La DT se presenta como un efecto secundario adverso de los antipsicóticos y otros fármacos psicotrópicos que provoca tics, espasmos y otros movimientos anormales, sin mencionar otro tipo de deterioro. Gracias a los nuevos fármacos para la DT, ahora hay un remedio eficaz para los déficits motores, los anuncios presentan a «pacientes» que sonríen alegremente y se mueven en sus mundos con facilidad física.
Los artículos publicados sobre la DT en las revistas médicas, aunque escuetos y en tono académico, relatan en última instancia una historia similar de avance médico y de beneficio de los fármacos psiquiátricos. Hay escasa o ninguna mención del «daño cerebral» provocado por los antipsicóticos. La mayoría de los artículos se centran en los movimientos motores anormales como la principal deficiencia asociada a la DT, apenas se menciona cómo la DT se asocia a un empeoramiento de los síntomas psicóticos y el deterioro global. Esos artículos hablan de cómo la valbenazina y la deutetrabenazina se consideran «seguras y eficaces». Pocos de los lectores de ese tipo de literatura conocerán que los fármacos VMAT-2 funcionan bloqueando la liberación normal de dopamina y otros neurotransmisores esenciales al espacio sináptico.
Conjuntamente, la promoción de estos fármacos al público y los artículos de las revistas médicas, protegen las prácticas actuales de prescripción. La prescripción de antipsicóticos para fines fuera de indicación puede continuar. Lo mismo ocurre con la prescripción de antipsicóticos en menores y adolescentes. El riesgo de desarrollar la DT se describe como pequeño; la mayor parte de los casos de DT con los ASG se describen como leves, y ahora hay medicamentos que pueden aliviar los síntomas de la DT.
Un estudio recientemente publicado explica que resulta esperable que la epidemia de DT prosiga. El número de jóvenes estadounidenses tratados con polifarmacia de fármacos psiquiátricos casi se triplicó entre 1999 y 2015, e incluyó en este régimen a 293.492 entre los años 2011 a 2015. El porcentaje a los que se les recetó un antipsicótico como ingrediente de su cóctel farmacológico aumentó del 38% al 75%. Incluso hubo un número significativo de niños y niñas de entre 0 y 4 años de edad que se adhirieron a estos cócteles.
He aquí la clase de cuestiones que no se plantea la literatura médica: ¿Cuántos de estos niños y niñas y adolescentes desarrollarán DT? ¿Cuántos llegarán a ser casos severos? ¿Cómo se verán afectadas sus vidas como resultado de ello?
Hoy en día, la psiquiatría al mirar atrás considera que su respuesta a la DT fue equivocada, y que el pasado debe servir como lección para el futuro. Pero con la llegada de los ASG, la historia vuelve a repetirse y el peaje de la DT prosigue.
